小さな変異を伴うデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける遺伝子型および表現型の特徴付けの研究

ここ数年、運動機能評価は DMD 患者のより良い自然史を定義するのに役立ち、遺伝子型と突然変異の遺伝子座に応じて疾患の進行の異なるクラスター化を示しています。 DMDの重症度の範囲内で、欠失間の表現型の変動性が以前に報告されています。 ただし、すべての臨床評価には、患者の協力と検査官とのやり取りに依存するという共通の欠点があります。 したがって、生物学的状態の測定可能な指標として新しいバイオ マーカーを識別する必要性が重要になっています。 これまでに、磁気共鳴画像法 (MRI) と分光法が、DMD 被験者の上肢と下肢の両方で筋肉の病理と疾患の進行の高感度マーカーを提供することがいくつかの研究で示され、MRI が有望な非侵襲的候補バイオマーカーとして示唆されています。 筋肉 MRI には、患者の共同作業から比較的独立しているという利点があります。 以前の研究では、定量的大腿筋 MRI 値は、臨床転帰測定および歩行不能 (LOA) と高度に相関し、定性的評価スコアリングは、病気の期間および線維脂肪の変化と直接的な相関関係を示しました。 より最近では、私たちのチームは、機能スコアと上肢の筋肉 MRI での重度の関与との関係を、歩行者と非歩行者の両方の DMD 少年の両方で発見しました。 さらに、過去数十年間で、ジストロフィン発現を無効にする突然変異を有する DMD 個体間で LOA の年齢が異なるという証拠は、修飾遺伝子にトランス作用性変異体が存在することを示唆しています。 いくつかの同定された遺伝子におけるいくつかの一塩基多型 (SNP) は、DMD 修飾因子と見なすことができ、臨床疾患経過で観察される個人間変動の一部の原因であることが最近報告されました。 現在までに、5 つの遺伝子座のバリアントが、ヒト DMD サブ表現型の変動性と関連付けられています: 分泌型リン酸化タンパク質 1 (SPP1)、潜在的形質転換成長因子-ベータ結合タンパク質 4 (LTBP4)、分化クラスター 40 (CD40)、アルファアクチニン-3 (ACTN3)、およびトロンボスポンジン 1 (THBS1)。 これらの遺伝子は、筋肉の損傷、再生、線維化に対する炎症反応を調節するいくつかの相互接続された分子経路に関与しているか、より直接的に筋力とスプリントのパフォーマンスに関与しています。 説明されているバリアントは、調節機能を持っているか、タンパク質配列を変更しており、LOA の中央値を約 1 ～ 2 年遅らせる可能性があります。 さらに、最近では、天然の尿由来幹細胞が、DMD 患者と対照群の両方でジストロフィン転写産物とタンパク質を発現することが実証されました (筋芽細胞決定タンパク質 1 (MyoD) 分化後)。 DMD 転写産物とジストロフィン (DYS) タンパク質の両方に関する機能研究。 これまでのところ、小さな突然変異に関する文献の結果は、臨床所見の幅広いばらつきを報告しており、進行のさまざまな軌跡、および重要なマイルストーンの全体的な重症度と喪失は、いくつかの要因によって異なる可能性があると仮定できます。 この発見は、突然変異の異なる部位と特定のエクソンの関与、または表現型の重症度のその後の違いを伴う残留タンパク質の異なる発現を生み出すことができるアミノ酸変化のタイプに関連している可能性があると推測できます。 これらの点は体系的に調査されておらず、バイオマーカーの使用により、異なる表現型と異なる遺伝子型との相関関係を特定することが容易になる可能性があります。 このプロジェクトの目的は、特定の遺伝子型の特徴付け、機能評価、筋肉 MRI が、小さな変異を有する DMD 患者のグループにおいて、より良い遺伝子型および表現型の特徴付けを確立するのに役立つかどうかを調査することです。 私は、これらのツールを単独で、または組み合わせて、自然史の記述を可能にするのに役立つ可能性があると仮定しています.