小突变杜氏肌营养不良症的基因型和表型特征研究

在过去的几年中，运动功能评估有助于确定 DMD 患者更好的自然史，根据基因型和突变位点显示不同的疾病进展聚类。 在 DMD 的严重程度范围内，先前已经报道了缺失之间表型的变异性。 然而，所有临床评估都有一个共同的缺点，即依赖于患者与检查者的协作和互动。 因此，确定新的生物标志物作为生物状况的可测量指标的需求变得很重要。 迄今为止，多项研究表明，磁共振成像 (MRI) 和光谱学提供了 DMD 受试者上肢和下肢的肌肉病理学和疾病进展的敏感标记，表明 MRI 是一种有前途的非侵入性候选生物标记。 肌肉 MRI 具有相对独立于患者协作的优势。 在以前的研究中，定量大腿肌肉 MRI 值与临床结果测量和行走损失 (LOA) 高度相关，定性评估评分显示与疾病持续时间和纤维脂肪变化直接相关。 最近，我们的团队发现了功能评分与上肢肌肉 MRI 严重受累在行走和非行走 DMD 男孩中的关系。 此外，在过去几十年中，LOA 年龄因携带消除抗肌萎缩蛋白表达突变的 DMD 个体而异的证据表明，修饰基因中存在反式作用变异体。 最近有报道称，一些已鉴定基因中的一些单核苷酸多态性 (SNP) 可被视为 DMD 修饰剂，并负责在临床疾病过程中观察到的一些个体间变异性。 迄今为止，五个基因座的变异与人类 DMD 亚表型的变异性相关：分泌磷蛋白 1 (SPP1)、潜在转化生长因子-β 结合蛋白 4 (LTBP4)、分化簇 40 (CD40)、α-辅肌动蛋白-3 (ACTN3) 和血小板反应蛋白 1 (THBS1)。 这些基因与调节对肌肉损伤、再生、纤维化的炎症反应的几个相互关联的分子通路有关，或者更直接地与肌肉力量和冲刺表现有关。 所描述的变体具有调节功能或改变蛋白质序列，并且可以将中位 LOA 延迟大约 1 到 2 年。 此外，最近，天然尿液来源的干细胞被证明在 DMD 患者和对照组中表达抗肌萎缩蛋白转录物和蛋白质（在成肌细胞测定蛋白 1 (MyoD) 分化后），它们可以被认为是基因型表征和基因型表征的有效细胞工具。 DMD 转录物和抗肌萎缩蛋白 (DYS) 蛋白的功能研究。 到目前为止，关于小突变的文献结果报告了临床发现的广泛可变性，并且可以假设进展的可变轨迹和重要里程碑的总体严重性和损失可能取决于几个因素。 人们可以假设这一发现可能与不同的突变位点和特定外显子参与或氨基酸变化的类型有关，这些变化可能会产生不同的残留蛋白表达，从而导致表型严重程度的差异。 这些要点尚未得到系统探索，生物标志物的使用可能有助于识别不同的表型及其与不同基因型的相关性。 该项目旨在研究特定基因型特征、功能评估、肌肉 MRI 是否有助于在一组携带小突变的 DMD 患者中建立更好的基因型和表型特征。 我假设这些工具单独或组合可能有助于描述自然历史。