Badanie charakterystyki genotypu i fenotypu w dystrofii mięśniowej Duchenne'a z małymi mutacjami

W ostatnich latach oceny funkcji motorycznych pomogły lepiej określić historię naturalną pacjentów z DMD, pokazując różne skupienia progresji choroby w zależności od genotypu i miejsca mutacji. W spektrum ciężkości DMD wcześniej opisywano zmienność fenotypu wśród delecji. Jednak wszystkie oceny kliniczne mają wspólną wadę polegającą na zależności od współpracy pacjenta i interakcji z egzaminatorem. Dlatego istotna stała się potrzeba identyfikacji nowych biomarkerów jako mierzalnych wskaźników stanu biologicznego. Do tej pory kilka badań wykazało, że obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i spektroskopia dostarczają czułych markerów patologii mięśni i progresji choroby zarówno w kończynach górnych, jak i dolnych u pacjentów z DMD, co sugeruje, że rezonans magnetyczny jest obiecującym kandydatem na nieinwazyjny biomarker. MRI mięśni ma tę zaletę, że jest względnie niezależny od współpracy pacjenta. We wcześniejszych badaniach, ilościowe wartości MRI mięśni uda były silnie skorelowane z wynikami klinicznymi i utratą zdolności poruszania się (LOA), a ocena jakościowa wykazywała bezpośrednią korelację z czasem trwania choroby i zmianami włóknisto-tłuszczowymi. Niedawno nasz zespół odkrył związek między wynikami funkcjonalnymi a poważnym zajęciem w MRI mięśni kończyny górnej zarówno u ambulatoryjnych, jak i niechodzących chłopców z DMD. Co więcej, w ostatnich dziesięcioleciach dowody na to, że wiek LOA jest różny u osób z DMD niosących mutacje znoszące ekspresję dystrofiny, sugerują istnienie wariantów trans-działających w genach modyfikujących. Niedawno doniesiono, że niektóre polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w kilku zidentyfikowanych genach można uznać za modyfikatory DMD i odpowiedzialne za niektóre z międzyosobnicze zmienności obserwowane w klinicznym przebiegu choroby. Do tej pory warianty w pięciu loci były związane ze zmiennością podfenotypów ludzkiego DMD: wydzielana fosfoproteina 1 (SPP1), utajony transformujący czynnik wzrostu-białko wiążące beta 4 (LTBP4), klaster różnicowania 40 (CD40), alfa-aktynina -3 (ACTN3) i trombospondyna 1 (THBS1). Geny te są zaangażowane w kilka połączonych ze sobą szlaków molekularnych regulujących odpowiedź zapalną na uszkodzenie mięśni, regenerację, zwłóknienie lub są bardziej bezpośrednio zaangażowane w siłę mięśni i wydajność sprintu. Opisane warianty mają funkcję regulacyjną lub zmieniają sekwencję białek i mogą opóźniać medianę LOA o około 1 do 2 lat. Ponadto, ostatnio wykazano, że natywne komórki macierzyste pochodzące z moczu wykazują ekspresję transkryptu i białka dystrofiny (po różnicowaniu białka determinującego mioblasty 1 (MyoD)) zarówno u pacjentów z DMD, jak i w grupie kontrolnej, i można je uznać za ważne narzędzie komórkowe do charakteryzacji genotypu i badania funkcjonalne zarówno transkryptu DMD, jak i białka dystrofiny (DYS). Jak dotąd wyniki literatury dotyczące małych mutacji wskazują na dużą zmienność wyników klinicznych i można postawić hipotezę, że zmienne trajektorie progresji oraz ogólna dotkliwość i utrata ważnych kamieni milowych mogą zależeć od kilku czynników. Można założyć, że to odkrycie może być związane z innym miejscem mutacji i zaangażowaniem określonego eksonu lub rodzajem zmian aminokwasowych, które mogą być w stanie wytworzyć różne ekspresje resztkowego białka z późniejszymi różnicami w nasileniu fenotypów. Punkty te nie były systematycznie badane, a wykorzystanie biomarkerów może ułatwić identyfikację różnych fenotypów i ich korelacji z różnymi genotypami. Ten projekt ma na celu zbadanie, czy specyficzna charakterystyka genotypu, ocena funkcjonalna, MRI mięśni mogą pomóc w ustaleniu lepszej charakterystyki genotypu i fenotypu w grupie pacjentów z DMD niosących małe mutacje. Stawiam hipotezę, że te narzędzia same lub łącznie mogą pomóc w opisaniu historii naturalnej.