Étude de la caractérisation des génotypes et des phénotypes dans la myopathie de Duchenne à petites mutations

Au cours des dernières années, les évaluations fonctionnelles motrices ont aidé à définir une meilleure histoire naturelle des patients DMD, montrant différents regroupements de la progression de la maladie selon le génotype et le locus de mutation. Dans le spectre de gravité de la DMD, la variabilité du phénotype parmi les délétions a déjà été rapportée. Cependant, toutes les évaluations cliniques ont l'inconvénient commun de dépendre de la collaboration du patient et de l'interaction avec l'examinateur. Par conséquent, la nécessité d'identifier de nouveaux biomarqueurs en tant qu'indicateurs mesurables de l'état biologique est devenue importante. À ce jour, plusieurs études ont montré que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la spectroscopie fournissent des marqueurs sensibles de la pathologie musculaire et de la progression de la maladie dans les membres supérieurs et inférieurs des sujets DMD, suggérant que l'IRM est un candidat biomarqueur non invasif prometteur. L'IRM musculaire a l'avantage d'être relativement indépendante de la collaboration des patients. Dans des études précédentes, les valeurs quantitatives de l'IRM des muscles de la cuisse étaient fortement corrélées aux mesures des résultats cliniques et à la perte de déambulation (LOA) et la notation de l'évaluation qualitative montrait une corrélation directe avec la durée de la maladie et les changements fibro-gras. Plus récemment, notre équipe a trouvé une relation entre les scores fonctionnels et l'atteinte sévère à l'IRM musculaire du membre supérieur chez les garçons DMD ambulants et non ambulants. De plus, au cours des dernières décennies, la preuve que l'âge de la LOA varie entre les individus DMD porteurs de mutations abolissant l'expression de la dystrophine, a suggéré l'existence de variants agissant en trans dans les gènes modificateurs. Il a été récemment rapporté que certains polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans quelques gènes identifiés peuvent être considérés comme des modificateurs de la DMD et responsables d'une partie de la variabilité interindividuelle observée dans l'évolution clinique de la maladie. À ce jour, des variants dans cinq loci ont été associés à la variabilité des sous-phénotypes de la DMD humaine : phosphoprotéine sécrétée 1 (SPP1), facteur de croissance transformant latent - protéine de liaison bêta 4 (LTBP4), groupe de différenciation 40 (CD40), alpha-actinine -3 (ACTN3) et Thrombospondine 1 (THBS1). Ces gènes sont impliqués dans plusieurs voies moléculaires interconnectées régulant la réponse inflammatoire aux dommages musculaires, à la régénération, à la fibrose ou sont plus directement impliqués dans la puissance musculaire et les performances de sprint. Les variantes décrites ont une fonction régulatrice ou modifient la séquence protéique et pourraient retarder la LOA médiane d'environ 1 à 2 ans. De plus, plus récemment, il a été démontré que les cellules souches natives dérivées de l'urine expriment le transcrit et la protéine de la dystrophine (après la différenciation de la protéine de détermination des myoblastes 1 (MyoD)) chez les patients DMD et le groupe témoin et elles pourraient être considérées comme un outil cellulaire valide pour la caractérisation du génotype et études fonctionnelles sur le transcrit DMD et la protéine dystrophine (DYS). Jusqu'à présent, les résultats de la littérature sur les petites mutations rapportent une grande variabilité des résultats cliniques et on pourrait émettre l'hypothèse que les trajectoires variables de progression et la gravité globale et la perte de jalons importants peuvent dépendre de plusieurs facteurs. On pourrait supposer que cette découverte pourrait être liée aux différents sites de mutations et à l'implication spécifique des exons ou au type de changements d'acides aminés qui pourraient être capables de produire différentes expressions de protéine résiduelle avec des différences ultérieures dans la sévérité des phénotypes. Ces points n'ont pas été systématiquement explorés et l'utilisation de biomarqueurs peut faciliter l'identification de phénotypes distincts et leur corrélation avec différents génotypes. Ce projet vise à étudier si la caractérisation spécifique du génotype, les évaluations fonctionnelles, l'IRM musculaire pourraient aider à établir une meilleure caractérisation génotypique et phénotypique dans un groupe de patients DMD porteurs de petites mutations. Je fais l'hypothèse que ces outils seuls ou combinés peuvent aider à permettre de décrire l'histoire naturelle.