Estudio de caracterización genotípica y fenotípica en la distrofia muscular de Duchenne con pequeñas mutaciones

En los últimos años, las evaluaciones funcionales motoras han ayudado a definir una mejor historia natural de los pacientes con DMD, mostrando diferentes agrupaciones de progresión de la enfermedad según el genotipo y el lugar de la mutación. Dentro del espectro de gravedad de la DMD, se ha informado previamente la variabilidad en el fenotipo entre las deleciones. Sin embargo, todas las evaluaciones clínicas tienen la desventaja común de depender de la colaboración del paciente y la interacción con el examinador. Por lo tanto, se ha vuelto importante la necesidad de identificar nuevos biomarcadores como indicadores medibles de la condición biológica. Hasta la fecha, varios estudios han demostrado que la resonancia magnética nuclear (RMN) y la espectroscopia proporcionan marcadores sensibles de la patología muscular y la progresión de la enfermedad en las extremidades superiores e inferiores de los sujetos con DMD, lo que sugiere que la RM es un biomarcador candidato no invasivo prometedor. La resonancia magnética muscular tiene la ventaja de ser relativamente independiente de la colaboración del paciente. En estudios previos, los valores cuantitativos de resonancia magnética del músculo del muslo se correlacionaron altamente con las medidas de resultado clínico y la pérdida de deambulación (LOA) y la puntuación de la evaluación cualitativa mostró una correlación directa con la duración de la enfermedad y los cambios fibroadiposos. Más recientemente, nuestro equipo encontró una relación entre las puntuaciones funcionales y la afectación grave en la resonancia magnética muscular de las extremidades superiores en niños con DMD ambulatorios y no ambulatorios. Además, en las últimas décadas, la evidencia de que la edad de LOA varía entre individuos con DMD que portan mutaciones que suprimen la expresión de distrofina, ha sugerido la existencia de variantes que actúan en trans en genes modificadores. Recientemente se informó que algunos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en algunos genes identificados pueden considerarse modificadores de la DMD y responsables de parte de la variabilidad interindividual observada en el curso clínico de la enfermedad. Hasta la fecha, las variantes en cinco loci se han asociado con la variabilidad en los subfenotipos de la DMD humana: fosfoproteína 1 secretada (SPP1), factor de crecimiento transformante latente-proteína de unión beta 4 (LTBP4), grupo de diferenciación 40 (CD40), alfa-actinina -3 (ACTN3), y Trombospondina 1 (THBS1). Estos genes están implicados en varias vías moleculares interconectadas que regulan la respuesta inflamatoria al daño muscular, la regeneración, la fibrosis o están más directamente implicados en la potencia muscular y el rendimiento del sprint. Las variantes descritas tienen una función reguladora o alteran la secuencia de la proteína y podrían retrasar el LOA medio en aproximadamente 1 a 2 años. Además, más recientemente, se demostró que las células madre nativas derivadas de la orina expresan la transcripción y la proteína de distrofina (después de la diferenciación de la proteína 1 de determinación de mioblastos (MyoD)) tanto en pacientes con DMD como en el grupo de control y podrían considerarse una herramienta celular válida para la caracterización del genotipo y estudios funcionales sobre la transcripción de DMD y la proteína distrofina (DYS). Hasta el momento, los resultados de la literatura sobre mutaciones pequeñas reportan una amplia variabilidad de hallazgos clínicos y podría plantearse la hipótesis de que las trayectorias variables de progresión y la gravedad general y la pérdida de hitos importantes pueden depender de varios factores. Se podría suponer que este hallazgo podría estar relacionado con el sitio diferente de las mutaciones y la participación específica del exón o con el tipo de cambios aminoacídicos que podrían producir diferentes expresiones de proteína residual con diferencias posteriores en la gravedad de los fenotipos. Estos puntos no han sido explorados sistemáticamente y el uso de biomarcadores puede facilitar la identificación de distintos fenotipos y su correlación con diferentes genotipos. Este proyecto tiene como objetivo investigar si la caracterización de genotipos específicos, las evaluaciones funcionales y la resonancia magnética muscular podrían ayudar a establecer una mejor caracterización de genotipos y fenotipos en un grupo de pacientes con DMD que portan pequeñas mutaciones. Tengo la hipótesis de que estas herramientas solas o combinadas pueden ayudar a permitir describir la historia natural.