Studie van genotype- en fenotypekarakterisering bij Duchenne spierdystrofie met kleine mutaties

In de afgelopen jaren hebben motorische functionele beoordelingen geholpen om een ​​beter natuurlijk beloop van DMD-patiënten te definiëren, waarbij verschillende clustering van ziekteprogressie volgens het genotype en locus van mutatie werd aangetoond. Binnen het spectrum van ernst van DMD is eerder variabiliteit in fenotype tussen deleties gemeld. Alle klinische beoordelingen hebben echter het gemeenschappelijke nadeel dat ze afhankelijk zijn van de medewerking van de patiënt en de interactie met de onderzoeker. Daarom is de noodzaak om nieuwe biomarkers te identificeren als meetbare indicatoren van de biologische toestand belangrijk geworden. Tot op heden hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat Magnetic Resonance Imaging (MRI) en spectroscopie gevoelige markers bieden van spierpathologie en ziekteprogressie in zowel de bovenste als de onderste ledematen van DMD-patiënten, wat suggereert dat MRI een veelbelovende niet-invasieve kandidaat-biomarker is. Spier-MRI heeft het voordeel dat het relatief onafhankelijk is van de medewerking van de patiënt. In eerdere studies waren kwantitatieve dijspier-MRI-waarden sterk gecorreleerd met klinische uitkomstmaten en verlies van ambulatie (LOA) en kwalitatieve beoordelingsscores toonden een directe correlatie met de duur van de ziekte en fibro-vetveranderingen. Meer recentelijk vond ons team een ​​verband tussen de functionele scores en ernstige betrokkenheid bij spier-MRI van de bovenste ledematen bij zowel ambulante als niet-ambulante DMD-jongens. Bovendien heeft in de afgelopen decennia het bewijs dat de leeftijd van LOA varieert tussen DMD-individuen die mutaties dragen die dystrofine-expressie afschaffen, het bestaan ​​van trans-werkende varianten in modificerende genen gesuggereerd. Onlangs is gemeld dat sommige single nucleotide polymorphisms (SNP's) in een paar geïdentificeerde genen kunnen worden beschouwd als DMD-modificatoren en verantwoordelijk zijn voor een deel van de interindividuele variabiliteit die wordt waargenomen in het klinische ziekteverloop. Tot op heden zijn varianten in vijf loci in verband gebracht met variabiliteit in menselijke DMD-subfenotypes: uitgescheiden fosfoproteïne 1 (SPP1), latent transformerende groeifactor-bèta-bindende proteïne 4 (LTBP4), cluster van differentiatie 40 (CD40), alfa-actinine -3 (ACTN3) en trombospondine 1 (THBS1). Deze genen zijn betrokken bij verschillende onderling verbonden moleculaire routes die de ontstekingsreactie op spierbeschadiging, regeneratie, fibrose reguleren of zijn meer direct betrokken bij spierkracht en sprintprestaties. Beschreven varianten hebben een regulerende functie of veranderen de eiwitsequentie en kunnen de mediane LOA met ongeveer 1 tot 2 jaar vertragen. Bovendien is recenter aangetoond dat stamcellen afkomstig van inheemse urine dystrofine transcript en eiwit tot expressie brengen (volgend op myoblastbepaling eiwit 1 (MyoD) differentiatie) bij zowel DMD-patiënten als de controlegroep en ze kunnen worden beschouwd als een geldig celinstrument voor ofwel genotypekarakterisering en functionele studies op zowel DMD-transcript als dystrofine (DYS) -eiwit. Tot nu toe rapporteren de resultaten van de literatuur over kleine mutaties een grote variabiliteit van klinische bevindingen en er zou kunnen worden verondersteld dat de variabele trajecten van progressie en de algehele ernst en het verlies van belangrijke mijlpalen kunnen afhangen van verschillende factoren. Men zou kunnen aannemen dat deze bevinding gerelateerd zou kunnen zijn aan de verschillende plaats van mutaties en specifieke exon-betrokkenheid of aan het type aminozuurveranderingen dat in staat zou kunnen zijn om verschillende expressies van resterend eiwit te produceren met daaropvolgende verschillen in de ernst van fenotypes. Deze punten zijn niet systematisch onderzocht en het gebruik van biomarkers kan het identificeren van verschillende fenotypes en hun correlatie met verschillende genotypen vergemakkelijken. Dit project beoogt te onderzoeken of specifieke genotypekarakterisering, functionele beoordelingen, spier-MRI kunnen helpen om een ​​betere genotype- en fenotypekarakterisering vast te stellen in een groep DMD-patiënten die drager zijn van kleine mutaties. Ik veronderstel dat deze tools alleen of gecombineerd kunnen helpen om de natuurlijke historie te beschrijven.