Untersuchung der Genotyp- und Phänotypcharakterisierung bei Duchenne-Muskeldystrophie mit kleinen Mutationen

In den letzten Jahren haben motorische Funktionsbeurteilungen dazu beigetragen, den natürlichen Verlauf von DMD-Patienten besser zu definieren, indem sie unterschiedliche Häufungen des Krankheitsverlaufs je nach Genotyp und Mutationsort zeigen. Innerhalb des Spektrums des Schweregrades von DMD wurde bereits über eine Variabilität des Phänotyps zwischen Deletionen berichtet. Alle klinischen Beurteilungen haben jedoch den gemeinsamen Nachteil, dass sie von der Mitarbeit des Patienten und der Interaktion mit dem Untersucher abhängig sind. Daher ist die Notwendigkeit, neue Biomarker als messbare Indikatoren des biologischen Zustands zu identifizieren, wichtig geworden. Bisher haben mehrere Studien gezeigt, dass Magnetresonanztomographie (MRT) und Spektroskopie empfindliche Marker der Muskelpathologie und des Krankheitsverlaufs sowohl in den oberen als auch in den unteren Gliedmaßen von DMD-Patienten liefern, was darauf hindeutet, dass MRT ein vielversprechender nicht-invasiver Biomarkerkandidat ist. Die Muskel-MRT hat den Vorteil, relativ unabhängig von der Mitarbeit des Patienten zu sein. In früheren Studien zeigten quantitative MRT-Werte der Oberschenkelmuskulatur, die stark mit klinischen Ergebnismessungen und dem Verlust der Gehfähigkeit (LOA) korrelierten, und qualitative Bewertungsbewertungen eine direkte Korrelation mit der Krankheitsdauer und fibro-fettigen Veränderungen. In jüngerer Zeit fand unser Team einen Zusammenhang zwischen den funktionellen Werten und einer schweren Beteiligung der Muskeln der oberen Extremitäten im MRT sowohl bei ambulanten als auch bei nicht-ambulanten DMD-Jungen. Darüber hinaus hat in den letzten Jahrzehnten der Beweis, dass das Alter von LOA zwischen DMD-Individuen variiert, die Mutationen tragen, die die Dystrophin-Expression aufheben, die Existenz von trans-wirkenden Varianten in modifizierenden Genen nahegelegt. Kürzlich wurde berichtet, dass einige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in einigen identifizierten Genen als DMD-Modifikatoren angesehen werden können und für einen Teil der im klinischen Krankheitsverlauf beobachteten interindividuellen Variabilität verantwortlich sind. Bisher wurden Varianten in fünf Loci mit Variabilität in menschlichen DMD-Sub-Phänotypen in Verbindung gebracht: Sekretiertes Phosphoprotein 1 (SPP1), Latent Transforming Growth Factor-Beta Binding Protein 4 (LTBP4), Differenzierungscluster 40 (CD40), Alpha-Actinin -3 (ACTN3) und Thrombospondin 1 (THBS1). Diese Gene sind an mehreren miteinander verbundenen molekularen Signalwegen beteiligt, die die Entzündungsreaktion auf Muskelschäden, Regeneration, Fibrose regulieren, oder sind direkter an Muskelkraft und Sprintleistung beteiligt. Die beschriebenen Varianten haben eine regulatorische Funktion oder verändern die Proteinsequenz und könnten die mittlere LOA um etwa 1 bis 2 Jahre verzögern. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass Stammzellen aus nativem Urin sowohl bei DMD-Patienten als auch in der Kontrollgruppe Dystrophin-Transkript und -Protein exprimieren (nach Myoblasten-Bestimmungsprotein 1 (MyoD)-Differenzierung), und sie könnten als gültiges Zellwerkzeug für die Genotypcharakterisierung und angesehen werden funktionelle Studien sowohl am DMD-Transkript als auch am Dystrophin (DYS)-Protein. Bisher berichten die Ergebnisse der Literatur zu kleinen Mutationen von einer großen Variabilität der klinischen Befunde, und es könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass die variablen Verlaufskurven der Progression und die Gesamtschwere und der Verlust wichtiger Meilensteine ​​von mehreren Faktoren abhängen könnten. Man könnte annehmen, dass dieser Befund mit der unterschiedlichen Stelle der Mutationen und der spezifischen Exon-Beteiligung oder mit der Art der Aminosäureveränderungen zusammenhängen könnte, die in der Lage sein könnten, unterschiedliche Expressionen von Restprotein mit nachfolgenden Unterschieden in der Schwere der Phänotypen zu erzeugen. Diese Punkte wurden nicht systematisch untersucht, und die Verwendung von Biomarkern kann die Identifizierung unterschiedlicher Phänotypen und ihrer Korrelation mit verschiedenen Genotypen erleichtern. Dieses Projekt zielt darauf ab, zu untersuchen, ob eine spezifische Genotypcharakterisierung, funktionelle Beurteilungen und Muskel-MRT dazu beitragen könnten, eine bessere Genotyp- und Phänotypcharakterisierung in einer Gruppe von DMD-Patienten mit kleinen Mutationen zu etablieren. Ich gehe davon aus, dass diese Werkzeuge allein oder in Kombination dazu beitragen können, die Naturgeschichte zu beschreiben.