Studie av genotype og fenotypekarakterisering i Duchenne muskeldystrofi med små mutasjoner

I de siste årene har motoriske funksjonsvurderinger bidratt til å definere en bedre naturhistorie for DMD-pasienter, som viser ulik gruppering av sykdomsprogresjon i henhold til genotype og mutasjonssted. Innenfor spekteret av alvorlighetsgrad av DMD er variasjon i fenotype blant slettinger tidligere rapportert. Alle kliniske vurderinger har imidlertid den felles ulempen at de er avhengige av pasientsamarbeid og interaksjon med undersøker. Derfor har behovet for å identifisere nye biomarkører som målbare indikatorer på biologisk tilstand blitt viktig. Til dags dato har flere studier vist at Magnetic Resonance Imaging (MRI) og spektroskopi gir sensitive markører for muskelpatologi og sykdomsprogresjon i både øvre og nedre lemmer hos DMD-personer, noe som tyder på MR som en lovende ikke-invasiv biomarkørkandidat. Muskel-MR har fordelen av å være relativt uavhengig av pasientsamarbeid. I tidligere studier viste kvantitative lårmuskel-MR-verdier sterkt korrelert med kliniske utfallsmål og tap av ambulasjon (LOA) og kvalitativ vurderingsscore en direkte korrelasjon med varigheten av sykdom og fibrofettforandringer. Mer nylig fant teamet vårt en sammenheng mellom funksjonsskår og alvorlig involvering på muskel-MR av øvre lemmer hos både ambulante og ikke-ambulante DMD-gutter. I de siste tiårene har bevisene for at alderen til LOA varierer mellom DMD-individer som bærer mutasjoner som opphever dystrofinekspresjon, antydet eksistensen av transvirkende varianter i modifiserende gener. Det har nylig blitt rapportert at noen enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i noen få identifiserte gener kan betraktes som DMD-modifikatorer og ansvarlige for noe av den interindividuelle variasjonen observert i det kliniske sykdomsforløpet. Til dags dato har varianter i fem loci blitt assosiert med variasjon i humane DMD-subfenotyper: Utskilt fosfoprotein 1 (SPP1), Latent Transforming Growth Factor-Beta Binding Protein 4 (LTBP4), Cluster of differentiation 40 (CD40), alfa-aktinin -3 (ACTN3) og trombospondin 1 (THBS1). Disse genene er involvert i flere sammenkoblede molekylære veier som regulerer inflammatorisk respons på muskelskade, regenerering, fibrose eller er mer direkte involvert i muskelkraft og sprintytelse. Beskrevne varianter har en regulatorisk funksjon eller endrer proteinsekvens og kan forsinke median LOA med omtrent 1 til 2 år. Videre, mer nylig, ble opprinnelige urinavledede stamceller demonstrert å uttrykke dystrofintranskript og protein (etter myoblastbestemmelse protein 1 (MyoD) differensiering) i både DMD-pasienter og kontrollgruppe, og de kunne betraktes som et gyldig celleverktøy for enten genotypekarakterisering og funksjonelle studier på både DMD-transkript og dystrofin (DYS) protein. Så langt rapporterer resultatene av litteraturen om små mutasjoner en stor variasjon av kliniske funn, og det kan antas at de variable progresjonsbanene og den generelle alvorlighetsgraden og tapet av viktige milepæler kan avhenge av flere faktorer. Man kan anta at dette funnet kan være relatert til det forskjellige stedet for mutasjoner og spesifikk eksoninvolvering eller til typen aminosyreforandringer som kan være i stand til å produsere forskjellige uttrykk for gjenværende protein med påfølgende forskjeller i alvorlighetsgraden av fenotyper. Disse punktene har ikke blitt systematisk utforsket, og bruken av biomarkører kan gjøre det lettere å identifisere distinkte fenotyper og deres korrelasjon med forskjellige genotyper. Dette prosjektet tar sikte på å undersøke om spesifikk genotypekarakterisering, funksjonelle vurderinger, muskel-MR kan bidra til å etablere en bedre genotype og fenotypekarakterisering hos en gruppe DMD-pasienter som bærer små mutasjoner. Jeg antar at disse verktøyene alene eller kombinert kan bidra til å gjøre det mulig å beskrive naturhistorien.