Estudo da Caracterização Genotípica e Fenotípica na Distrofia Muscular de Duchenne Com Pequenas Mutações

Nos últimos anos, as avaliações funcionais motoras têm ajudado a definir uma melhor história natural dos pacientes com DMD, mostrando diferentes agrupamentos de progressão da doença de acordo com o genótipo e o locus da mutação. Dentro do espectro de gravidade da DMD, a variabilidade no fenótipo entre as deleções foi relatada anteriormente. No entanto, todas as avaliações clínicas têm a desvantagem comum de depender da colaboração do paciente e da interação com o examinador. Portanto, a necessidade de identificar novos biomarcadores como indicadores mensuráveis ​​da condição biológica tornou-se importante. Até o momento, vários estudos mostraram que a ressonância magnética (MRI) e a espectroscopia fornecem marcadores sensíveis de patologia muscular e progressão da doença em membros superiores e inferiores de indivíduos com DMD, sugerindo que a ressonância magnética é um biomarcador candidato não invasivo promissor. A RM muscular tem a vantagem de ser relativamente independente da colaboração do paciente. Em estudos anteriores, os valores quantitativos da ressonância magnética do músculo da coxa altamente correlacionados com medidas de resultados clínicos e perda de deambulação (LOA) e a pontuação da avaliação qualitativa mostraram uma correlação direta com a duração da doença e alterações fibrogordurosas. Mais recentemente, nossa equipe encontrou uma relação entre os escores funcionais e o envolvimento grave na ressonância magnética muscular do membro superior em meninos DMD ambulantes e não ambulantes. Além disso, nas últimas décadas, a evidência de que a idade da LOA varia entre indivíduos DMD portadores de mutações que abolem a expressão da distrofina, tem sugerido a existência de variantes trans-acting em genes modificadores. Foi recentemente relatado que alguns polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em alguns genes identificados podem ser considerados como modificadores da DMD e responsáveis ​​por parte da variabilidade interindividual observada no curso clínico da doença. Até o momento, variantes em cinco loci foram associadas à variabilidade nos subfenótipos da DMD humana: Fosfoproteína 1 Secretada (SPP1), Proteína de Ligação Beta do Fator de Crescimento Transformador Latente 4 (LTBP4), Cluster de diferenciação 40 (CD40), alfa-actinina -3 (ACTN3) e Trombospondina 1 (THBS1). Esses genes estão implicados em várias vias moleculares interconectadas que regulam a resposta inflamatória ao dano muscular, regeneração, fibrose ou estão mais diretamente implicados na potência muscular e no desempenho do sprint. As variantes descritas têm uma função reguladora ou alteram a sequência da proteína e podem atrasar a LOA mediana em aproximadamente 1 a 2 anos. Além disso, mais recentemente, as células-tronco nativas derivadas da urina demonstraram expressar o transcrito e a proteína da distrofina (após a diferenciação da proteína 1 (MyoD) da determinação de mioblastos) em pacientes com DMD e no grupo controle e podem ser consideradas uma ferramenta celular válida para a caracterização do genótipo e estudos funcionais no transcrito de DMD e na proteína distrofina (DYS). Até agora, os resultados da literatura sobre pequenas mutações relatam uma ampla variabilidade de achados clínicos e pode-se supor que as trajetórias variáveis ​​de progressão e a gravidade geral e perda de marcos importantes podem depender de vários fatores. Pode-se supor que esse achado possa estar relacionado aos diferentes sítios de mutações e envolvimento de exons específicos ou ao tipo de alterações aminoacídicas que poderiam ser capazes de produzir diferentes expressões de proteína residual com subsequentes diferenças na gravidade dos fenótipos. Esses pontos não foram sistematicamente explorados e o uso de biomarcadores pode facilitar a identificação de fenótipos distintos e sua correlação com diferentes genótipos. Este projeto visa investigar se a caracterização de genótipos específicos, avaliações funcionais, ressonância magnética muscular podem ajudar a estabelecer uma melhor caracterização de genótipos e fenótipos em um grupo de pacientes com DMD portadores de pequenas mutações. Minha hipótese é que essas ferramentas sozinhas ou combinadas podem ajudar a permitir a descrição da história natural.