작은 돌연변이를 동반한 Duchenne 근이영양증의 유전자형 및 표현형 특성 연구

지난 몇 년 동안 운동 기능 평가는 DMD 환자의 더 나은 자연사를 정의하는 데 도움이 되었으며 유전자형 및 돌연변이 위치에 따라 질병 진행의 다른 클러스터링을 보여줍니다. DMD의 중증도 범위 내에서 삭제 중 표현형의 가변성은 이전에 보고되었습니다. 그러나 모든 임상 평가는 환자의 협력 및 검사자와의 상호 작용에 의존한다는 공통적인 단점이 있습니다. 따라서 생물학적 상태의 측정 가능한 지표로서 새로운 바이오마커를 식별할 필요성이 중요해졌습니다. 지금까지 여러 연구에서 자기공명영상(MRI)과 분광법이 DMD 환자의 상지와 하지 모두에서 근육 병리 및 질병 진행의 민감한 마커를 제공하여 MRI가 유망한 비침습적 후보 바이오마커임을 시사하는 것으로 나타났습니다. 근육 MRI는 환자 협업과 상대적으로 독립적이라는 장점이 있습니다. 이전 연구에서 정량적 허벅지 근육 MRI 값은 임상 결과 측정과 높은 상관 관계가 있었고 보행 상실(LOA) 및 정성적 평가 점수는 질병 기간 및 섬유 지방 변화와 직접적인 상관 관계를 보여주었습니다. 보다 최근에, 우리 팀은 보행이 가능한 DMD 소년과 보행이 불가능한 DMD 소년 모두에서 기능적 점수와 상지 근육 MRI의 심각한 침범 사이의 관계를 발견했습니다. 또한, 지난 수십 년 동안 디스트로핀 발현을 없애는 돌연변이를 지닌 DMD 개인 간에 LOA의 연령이 다르다는 증거는 수정자 유전자에서 트랜스-작용 변이체의 존재를 시사했습니다. 최근 몇 가지 확인된 유전자의 일부 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 DMD 변형자로 간주될 수 있고 임상 질병 과정에서 관찰되는 일부 개인 간 가변성의 원인이 될 수 있다고 보고되었습니다. 현재까지 5개 유전자좌의 변이는 인간 DMD 하위 표현형의 가변성과 관련이 있습니다. -3(ACTN3) 및 트롬보스폰딘 1(THBS1). 이 유전자는 근육 손상, 재생, 섬유증에 대한 염증 반응을 조절하는 여러 상호 연결된 분자 경로에 관련되어 있거나 근력 및 스프린트 성능에 더 직접적으로 관련되어 있습니다. 설명된 변이체는 조절 기능을 갖거나 단백질 서열을 변경하고 평균 LOA를 약 1~2년 지연시킬 수 있습니다. 더욱이 최근에는 천연 소변 유래 줄기 세포가 DMD 환자와 대조군 모두에서 디스트로핀 전사체 및 단백질(근모세포 결정 단백질 1(MyoD) 분화 후)을 발현하는 것으로 입증되었으며 유전자형 특성화 및 DMD 전사체 및 디스트로핀(DYS) 단백질 모두에 대한 기능적 연구. 지금까지 작은 돌연변이에 대한 문헌 결과는 임상 소견의 광범위한 가변성을 보고하고 있으며 진행의 다양한 궤적과 중요한 이정표의 전반적인 중증도 및 손실이 여러 요인에 의해 좌우될 수 있다는 가설을 세울 수 있습니다. 이 발견은 돌연변이의 다른 부위와 특정 엑손 관련 또는 표현형의 중증도에 차후의 차이가 있는 잔류 단백질의 다른 발현을 생성할 수 있는 아미노산 변화의 유형과 관련될 수 있다고 가정할 수 있습니다. 이러한 점은 체계적으로 탐구되지 않았으며 바이오마커를 사용하면 뚜렷한 표현형과 다른 유전자형과의 상관관계를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 프로젝트는 특정 유전자형 특성화, 기능 평가, 근육 MRI가 작은 돌연변이를 지닌 DMD 환자 그룹에서 더 나은 유전자형 및 표현형 특성화를 확립하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 조사하는 것을 목표로 합니다. 저는 이러한 도구를 단독으로 또는 결합하여 자연사를 설명하는 데 도움이 될 수 있다고 가정합니다.