Изучение характеристики генотипа и фенотипа при мышечной дистрофии Дюшенна с малыми мутациями

В последние годы оценка двигательных функций помогла определить лучшее естественное течение болезни у пациентов с МДД, показав различную кластеризацию прогрессирования заболевания в зависимости от генотипа и локуса мутации. Ранее сообщалось о вариабельности фенотипа среди делеций в пределах спектра тяжести МДД. Однако все клинические оценки имеют общий недостаток, заключающийся в том, что они зависят от сотрудничества пациента и взаимодействия с исследователем. Таким образом, необходимость выявления новых биомаркеров в качестве измеримых индикаторов биологического состояния стала важной. На сегодняшний день несколько исследований показали, что магнитно-резонансная томография (МРТ) и спектроскопия обеспечивают чувствительные маркеры мышечной патологии и прогрессирования заболевания как в верхних, так и в нижних конечностях у пациентов с МДД, предлагая МРТ в качестве многообещающего неинвазивного биомаркера-кандидата. Преимущество МРТ мышц в том, что она относительно независима от сотрудничества с пациентом. В предыдущих исследованиях количественные значения МРТ мышц бедра сильно коррелировали с клиническими показателями исхода и потерей способности ходить (LOA), а количественная оценка показала прямую корреляцию с продолжительностью заболевания и фиброзно-жировыми изменениями. Совсем недавно наша команда обнаружила связь между функциональными показателями и тяжелым поражением на МРТ мышц верхней конечности как у мальчиков с МДД, так и у неходячих мальчиков. Кроме того, в последние десятилетия данные о том, что возраст LOA различается у людей с МДД, несущих мутации, отменяющие экспрессию дистрофина, предполагают существование транс-действующих вариантов в генах-модификаторах. Недавно сообщалось, что некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в нескольких идентифицированных генах можно рассматривать как модификаторы МДД, ответственные за некоторую межиндивидуальную изменчивость, наблюдаемую в клиническом течении заболевания. На сегодняшний день варианты в пяти локусах были связаны с изменчивостью субфенотипов МДД человека: секретируемый фосфопротеин 1 (SPP1), латентный трансформирующий бета-связывающий белок 4 фактора роста (LTBP4), кластер дифференцировки 40 (CD40), альфа-актинин. -3 (ACTN3) и тромбоспондин 1 (THBS1). Эти гены участвуют в нескольких взаимосвязанных молекулярных путях, регулирующих воспалительную реакцию на повреждение мышц, регенерацию, фиброз или, более непосредственно, участвуют в мышечной силе и спринтерских характеристиках. Описанные варианты имеют регуляторную функцию или изменяют последовательность белков и могут отсрочивать медианный LOA примерно на 1-2 года. Кроме того, совсем недавно было продемонстрировано, что нативные стволовые клетки, полученные из мочи, экспрессируют транскрипт и белок дистрофина (после дифференцировки белка 1 детерминации миобластов (MyoD)) как у пациентов с МДД, так и у контрольной группы, и их можно считать действительным клеточным инструментом как для характеристики генотипа, так и для функциональные исследования как транскрипта МДД, так и белка дистрофина (DYS). До сих пор результаты литературы по небольшим мутациям сообщали о широкой вариабельности клинических данных, и можно предположить, что различные траектории прогрессирования, а также общая тяжесть и потеря важных вех могут зависеть от нескольких факторов. Можно предположить, что это открытие может быть связано с другим сайтом мутаций и вовлечением специфического экзона или с типом аминокислотных изменений, которые могут вызывать различную экспрессию остаточного белка с последующими различиями в тяжести фенотипов. Эти точки систематически не исследовались, и использование биомаркеров может облегчить идентификацию различных фенотипов и их корреляцию с разными генотипами. Этот проект направлен на изучение того, могут ли конкретные характеристики генотипа, функциональные оценки, МРТ мышц помочь установить лучшую характеристику генотипа и фенотипа в группе пациентов с МДД, несущих небольшие мутации. Я предполагаю, что эти инструменты по отдельности или вместе могут помочь описать естественную историю.