パーキンソン病における神経保護の運動 (PDex)

パーキンソン病 (PD) は 2 番目に一般的な神経変性疾患で、推定 400 万人が罹患しており、60 歳以上の人の 1% が罹患しています。 PD の病理学的特徴はニューロン内のレビー小体であり、これらの封入体は主にミスフォールドされた α-シヌクレインで構成されています。 これらのα-シヌクレイン封入体はミトコンドリアの呼吸機能障害を引き起こし、その結果、活性酸素種が酸化ストレスを引き起こします。これにより、α-シヌクレインのさらなる凝集が起こり、悪循環が起こります。 最終的に、この悪循環はドーパミン作動性ニューロン細胞死をもたらし、黒質線条体経路におけるドーパミンの減少を引き起こします。 ミトコンドリアの機能不全とそれに続く酸化ストレスは、環境毒素 (トリクロロエチレン、パラコートなど) や神経炎症によっても引き起こされ、どちらも PD 病理において重要な役割を果たすと理論化されています。 このため、PD における神経保護戦略は、環境毒素への曝露を制限すること、そしてより重要なことに、炎症促進機構を軽減することに焦点を当ててきました。

運動が症状と生活の質を改善し、PD の神経保護効果があるという証拠が蓄積されています。 あるメタ分析では、定期的な運動がPDの運動症状、可動性、平衡感覚の低下の進行を遅らせることが判明しました。 別のメタ分析では、中程度から激しい運動を行う人では前臨床段階でPDを発症するリスクが低下することが報告されています。 別のメタ分析では、35～39歳、または過去10年以内に中程度から激しい活動を定期的に行っている人々では、PDを発症するリスクが40％減少することが示されました。 これらの所見に基づいて、PD 診断の前に中程度から激しい運動をすることは神経を保護する効果があると合理的に推測できます。 さらに、運動はPD診断後の変性の進行を遅らせる可能性もあります。

PDにおける神経保護の基礎をなす著名な理論は、運動が炎症促進環境を緩和し、それによってドーパミン作動性ニューロンの進行性喪失を保護し、遅らせる可能性があるというものである。 インターロイキン 6 (IL-6) および 10 (IL-10)、腫瘍壊死因子 (TNF)、およびインターフェロンガンマファミリー（IFNγ）。 これらの化学物質には、抗炎症性のものもあれば、炎症を促進するものもあります。 これらは最も一般的に研究されているサイトカインの一部ですが、PD においては十分に研究されていないサイトカインが他にも数多くあり、それらも PD における炎症の内部状態に寄与している可能性があります。 したがって、急性および慢性の運動の結果としての PD の炎症環境を理解するには、これらのサイトカインとケモカインの総合的なブレンドを調べることが重要です。 定期的な運動は酸化ストレスを軽減することでPDの神経を保護する可能性がありますが、運動による抗酸化酵素（スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ）の放出もPDの炎症状態の全体的な軽減に寄与する可能性があります。

PDの進行の緩和に役割を果たすと理論づけられている化合物の別のグループは、ニューロトロフィン（例えば、脳由来神経栄養因子（BDNF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF））です。 前述の 3 つのニューロトロフィンはすべて活動依存性であり、運動の結果として増加することを意味します。 GDNF と BDNF は最も注目されており、ドーパミン作動性ニューロンを保護することによって PD における神経再生と神経保護を助けると理論づけられています。 PD (PwP) 患者では、ドーパミン作動性黒質線条体経路の BDNF レベルが低下しています。 BDNFの減少によってさらに悪化したドーパミンの生物学的利用能の低下は、PDの兆候（運動機能障害、安静時振戦、および運動緩慢）と関連していることが示されています。 さらに、BDNF は PD における抗炎症環境にも関連している可能性があり、サイトカインとニューロトロフィンを一緒に研究する必要性が強調されています。 最後に、VEGF は、血液供給 (血管新生) とシナプス活性を改善することにより、PD における神経保護に間接的に影響を与える可能性があります。

したがって、PDにおける運動の疾患修飾効果の根底にあると考えられる3つのメカニズムが理論化されている：サイトカインによる炎症環境の減少、抗酸化酵素による炎症環境の減少、ニューロトロフィンによるニューロンの神経保護の改善である。 現在のところ、これらの方法のいずれかが優勢であるのか、それともこれらのメカニズムの組み合わせが神経保護の根底にあるのかはわかっていません。 理論的には、これら 3 つのメカニズムはすべて、α-シヌクレインの凝集、ミトコンドリア毒性、酸化ストレスの悪循環を断つことによって PD の進行を遅らせる可能性があります。 これらの推定されるメカニズムには、さらなる研究の注目が必要です。 重要なのは、私たちが知る限り、3 つのメカニズムすべてを 1 つの研究でまとめて検討した研究は存在しないということです。 3 つのメカニズムの間には相互関係があるため、これらをより詳細に調査することは理にかなっています。 重要なのは、これらのメカニズムがさまざまな量の運動にどのように反応するかがわかっていないことです。 したがって、この研究では、PDにおける神経保護についてのより深い洞察を得るために、運動量とこれらのメカニズムの関係を調べる予定です。 この研究の具体的な目的は次のとおりです。

主な目的 1 (運動と炎症環境): PD の進行、年齢、性別、BMI、炎症性疾患を制御した後、現在の運動/身体活動習慣とサイトカイン、抗酸化酵素、およびニューロトロフィンのレベルとの間に関連があるかどうかを判断すること。関連する遺伝子型、および併存疾患の数。

仮説 1: 定期的に運動をする PwP は、定期的に運動をしない人々と比較して、炎症が少なく (抗炎症性サイトカインが多い、および/または炎症誘発性サイトカインが少ない)、抗酸化酵素とニューロトロフィンのレベルが高いでしょう。

主な目的 2 (炎症環境と対照との比較): 年齢、性別、BMI、炎症関連遺伝子型、および炎症関連遺伝子型を管理した後、サイトカイン、抗酸化酵素、およびニューロトロフィンのレベルにおいて PwP と健康な対照の間に違いがあるかどうかを判断すること。併存疾患の数。

仮説 2: PwP は、年齢が一致した健康な対照と比較して、炎症レベルが高く、抗酸化酵素とニューロトロフィンのレベルが低いと考えられます。

主な目的 3 (運動量とバイオマーカー): PwP と健康な年齢における推定最大心拍数 (EMHR) の 60 ～ 70% および 75 ～ 85% での 30 分間の有酸素運動の前後に違いがあるかどうかを確認すること-一致するコントロール。

仮説 3: 以前の運動レベル (定期的な運動者と非定期的な運動者) の間には相互作用 (例えば、炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの異なる傾き) が存在するだろう (疾病管理センター (CDC) を使用)。週）、運動強度（EMHRの60〜70％および75〜85％）、炎症、抗酸化酵素、ニューロトロフィンの変化に関するステータス（PwPおよびコントロール）。

主な目的 4 (PD のバイオマーカー): 一連のバイオマーカーのうち、コントロールと比較して PD と最も関連しているものはどれか、またそれらのバイオマーカーのどれが運動および PD の進行と最も関連しているかを決定すること (MDS-UPDRS スコアを診断からの年数で割ったもの) 。

仮説 4: 研究者らは、一連のマーカーの中で、サイトカイン、抗酸化酵素、およびニューロトロフィンについて、PwP と対照の間の違いが分かることを期待しています。

仮説 5: 一連のマーカーの中で、研究者らは、PwP での高強度運動の前後で、サイトカイン、抗酸化酵素、ニューロトロフィンに最大の変化が見られると予想しています。