帕金森病的运动神经保护 (PDex)

帕金森病 (PD) 是第二大最常见的神经退行性疾病，影响了大约 400 万人，其中 1% 的 60 岁以上的人受到影响。 PD的病理标志是神经元中的路易体，这些包涵体主要由错误折叠的α-突触核蛋白组成。 这些 α-突触核蛋白包涵体引起线粒体呼吸功能障碍，导致活性氧引起氧化应激；反过来，这会导致 α-突触核蛋白的更多聚集，从而导致恶性循环。 最终，这种恶性循环导致多巴胺能神经元细胞死亡，导致黑质纹状体通路中的多巴胺减少。 线粒体功能障碍和随后的氧化应激也是由环境毒素（例如三氯乙烯、百草枯）和神经炎症引起的，理论上这两者在 PD 病理学中起着重要作用。 因此，PD 中的神经保护策略集中于限制对环境毒素的暴露，更重要的是，减少促炎机制。

越来越多的证据表明，运动可以改善症状和生活质量，并且对 PD 具有神经保护作用。 在一项荟萃分析中，他们发现定期锻炼可以延缓 PD 运动症状、活动能力和平衡恶化的进展。 另一项荟萃分析报告说，对于那些进行中等到剧烈运动的人来说，在临床前阶段发生 PD 的风险降低了。 另一项荟萃分析显示，对于 35-39 岁或过去十年内经常进行中度至剧烈运动的人，患 PD 的风险降低了 40%。 基于这些发现，可以合理地推断出在 PD 诊断之前进行中度到剧烈运动具有神经保护作用。 此外，运动还可以减缓 PD 诊断后退化的进展。

PD 神经保护的一个重要理论是运动可以减轻促炎环境，从而保护和减缓多巴胺能神经元的进行性丧失。 各种化学介质、抗氧化剂和细胞因子已被证明在 PD 的发生、进展和严重程度中发挥作用，包括白细胞介素 6 (IL-6) 和 10 (IL-10)、肿瘤坏死因子 (TNF)、和干扰素γ家族（IFNγ）。 其中一些化学物质具有抗炎作用，而另一些则具有促炎作用。 虽然这些是一些最常研究的细胞因子，但还有许多其他细胞因子在 PD 中未得到充分研究，它们也可能导致 PD 的内部炎症状态。 因此，重要的是检查这些细胞因子和趋化因子的集体混合，以了解急性和慢性运动导致 PD 的炎症环境。 虽然定期运动可能通过减少氧化应激在 PD 中发挥神经保护作用，但通过运动释放抗氧化酶（超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶）也可能有助于 PD 炎症状态的整体减轻。

另一组理论上在缓解 PD 进展中起作用的化合物是神经营养因子（例如，脑源性神经营养因子 (BDNF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、神经胶质细胞系源性神经营养因子 (GDNF)）。 上述所有三种神经营养素都依赖于活动，这意味着它们会随着运动而增加。 GDNF 和 BDNF 受到的关注最多，并且理论上可以通过保护多巴胺能神经元来帮助 PD 中的神经再生和神经保护。 PD (PwP) 患者多巴胺能黑质纹状体通路中的 BDNF 水平降低。 多巴胺生物利用度的降低加上 BDNF 的减少已被证明与 PD 体征（运动功能障碍、静止性震颤和运动迟缓）有关。 此外，BDNF 也可能与 PD 中的抗炎环境有关，从而强调需要一起研究细胞因子和神经营养因子。 最后，VEGF 可能通过改善血液供应（血管生成）和突触活动间接影响 PD 的神经保护作用。

因此，理论上存在三种可能的机制构成运动对 PD 疾病改善作用的基础：通过细胞因子减少炎症环境，通过抗氧化酶减少炎症环境，以及通过神经营养蛋白改善神经元的神经保护作用。 目前，尚不清楚这些方法中的一种是否占主导地位，或者是否是这些机制的组合构成了神经保护的基础。 从理论上讲，这三种机制都可以通过打破 α-突触核蛋白聚集、线粒体毒性和氧化应激的恶性循环来减缓 PD 的进展。 这些所谓的机制值得进一步研究关注。 重要的是，据我们所知，没有研究在一项研究中同时研究了所有三种机制。 由于这三种机制之间存在相互关系，因此更详细地探讨这些机制是有意义的。 重要的是，尚不清楚这些机制如何响应不同剂量的运动。 因此，本研究将检查运动剂量与这些机制的关系，以更深入地了解 PD 的神经保护作用。 本研究的具体目的如下：

主要目标 1（运动和炎症环境）：在控制 PD 进展、年龄、性别、体重指数、炎症-相关基因型和合并症的数量。

假设 1：与不经常锻炼的 PwP 相比，经常锻炼的 PwP 炎症更少（更多的抗炎细胞因子和/或更少的促炎细胞因子）和更高水平的抗氧化酶和神经营养素。

主要目标 2（炎症环境与对照组的比较）：确定 PwP 和健康对照组在控制年龄、性别、体重指数、炎症相关基因型和合并症的数量。

假设 2：与年龄匹配的健康对照组相比，PwP 的炎症水平更高，抗氧化酶和神经营养蛋白水平更低。

主要目标 3（运动剂量和生物标志物）：确定在 60-70% 和 75-85% 的估计最大心率 (EMHR) 的有氧运动前后，PwP 和健康、年龄的人是否存在差异- 匹配的控件。

假设 3：之前的运动水平（定期锻炼者与非定期锻炼者使用疾病控制中心 (CDC) 150 分钟的定期锻炼每周）、运动强度（EMHR 的 60-70% 和 75-85%）以及炎症、抗氧化酶和神经营养蛋白变化的状态（PwP 和对照）。

主要目标 4（PD 中的生物标志物）：确定与对照组相比，一系列生物标志物中哪些与 PD 最相关，以及哪些生物标志物与运动和 PD 进展最相关（MDS-UPDRS 评分除以诊断后的年数） .

假设 4：在一系列标记物中，研究人员希望看到 PwP 和对照之间在以下方面的差异：细胞因子、抗氧化酶和神经营养素。

假设 5：在一系列标记物中，研究人员期望在 PwP 中看到高强度运动前后的最大变化：细胞因子、抗氧化酶和神经营养素。