Esercizio di neuroprotezione nella malattia di Parkinson (PDex)

La malattia di Parkinson (PD) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune, che colpisce circa 4 milioni di individui e l'1% di quelli di età superiore ai 60 anni. Il segno distintivo patologico del PD sono i corpi di Lewy nei neuroni e questi corpi di inclusione sono in gran parte costituiti da α-sinucleina mal ripiegata. Questi corpi di inclusione dell'α-sinucleina causano disfunzione respiratoria mitocondriale che si traduce in specie reattive dell'ossigeno che causano stress ossidativo; questo, a sua volta, porta a una maggiore aggregazione di α-sinucleina e ne consegue un circolo vizioso. In definitiva, questo circolo vizioso provoca la morte delle cellule neuronali dopaminergiche causando una diminuzione della dopamina nella via nigrostriatale. La disfunzione mitocondriale e il conseguente stress ossidativo sono anche causati da tossine ambientali (ad es. Tricloroetilene, paraquat) e neuroinfiammazione, entrambe teoriche per svolgere un ruolo di primo piano nella patologia del morbo di Parkinson. Per questo motivo, le strategie neuroprotettive nel morbo di Parkinson si sono concentrate sulla limitazione dell'esposizione alle tossine ambientali e, cosa più importante, sulla riduzione dei meccanismi pro-infiammatori.

Si sono accumulate prove che l'esercizio migliora i sintomi e la qualità della vita ed è neuroprotettivo nel morbo di Parkinson. In una meta-analisi, hanno scoperto che l'esercizio fisico regolare ritarda la progressione dei sintomi motori del morbo di Parkinson, la mobilità e il deterioramento dell'equilibrio. Un'altra meta-analisi ha riportato un rischio ridotto di sviluppare PD nella fase preclinica per coloro che eseguono esercizi da moderati a vigorosi. Un'altra meta-analisi ha mostrato una riduzione del rischio del 40% nello sviluppo di PD per le persone che svolgono regolarmente attività da moderata a vigorosa di età compresa tra 35 e 39 anni o nei dieci anni precedenti. Sulla base di questi risultati, si può ragionevolmente dedurre che l'esercizio da moderato a vigoroso prima della diagnosi di PD è neuroprotettivo. Inoltre, l'esercizio può anche rallentare la progressione della degenerazione dopo la diagnosi di PD.

Una teoria importante alla base della neuroprotezione nel morbo di Parkinson è che l'esercizio fisico può mitigare l'ambiente pro-infiammatorio proteggendo e rallentando così la progressiva perdita di neuroni dopaminergici. È stato dimostrato che vari mediatori chimici, agenti antiossidanti e citochine svolgono un ruolo nello sviluppo, nella progressione e nella gravità del morbo di Parkinson, tra cui l'interleuchina 6 (IL-6) e 10 (IL-10), il fattore di necrosi tumorale (TNF), e la famiglia dell'interferone gamma (IFNγ). Alcune di queste sostanze chimiche sono antinfiammatorie e altre pro-infiammatorie. Mentre queste sono alcune delle citochine più comunemente studiate, ce ne sono molte altre che sono poco studiate nel PD e possono anche contribuire allo stato interno di infiammazione nel PD. Pertanto, è importante esaminare la miscela collettiva di queste citochine e chemochine per comprendere l'ambiente infiammatorio nel morbo di Parkinson come risultato dell'esercizio acuto e cronico. Mentre l'esercizio fisico regolare può essere neuroprotettivo nel PD riducendo lo stress ossidativo, il rilascio di enzimi antiossidanti attraverso l'esercizio (superossido dismutasi (SOD), glutatione perossidasi, catalasi) può anche contribuire a una diminuzione complessiva dello stato di infiammazione nel PD.

Un altro gruppo di composti teorizzato per svolgere un ruolo nella mitigazione della progressione del PD sono le neurotrofine (ad esempio, fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF)). Tutte e tre le suddette neurotrofine dipendono dall'attività, il che significa che aumentano a seguito dell'esercizio. GDNF e BDNF hanno ricevuto la massima attenzione e sono teorizzati per aiutare la neurorigenerazione e la neuroprotezione nel PD proteggendo i neuroni dopaminergici. Ci sono livelli ridotti di BDNF nelle vie nigrostriatali dopaminergiche nelle persone con PD (PwP). È stato dimostrato che una riduzione della biodisponibilità della dopamina aggravata da una diminuzione del BDNF è associata a segni di PD (disfunzione del movimento, tremore a riposo e bradicinesia). Inoltre, il BDNF può anche essere correlato a un ambiente antinfiammatorio nel PD, evidenziando così la necessità di studiare insieme le citochine e le neurotrofine. Infine, VEGF può influenzare indirettamente la neuroprotezione nel PD migliorando l'afflusso di sangue (angiogenesi) e l'attività sinaptica.

Pertanto, ci sono tre possibili meccanismi teorizzati alla base degli effetti modificanti della malattia dell'esercizio nel PD: diminuzione dell'ambiente infiammatorio tramite citochine, diminuzione dell'ambiente infiammatorio tramite enzimi antiossidanti e miglioramento della neuroprotezione dei neuroni tramite le neurotrofine. Attualmente non è chiaro se una di queste modalità predomini o se sia la combinazione di questi meccanismi a essere alla base della neuroprotezione. Teoricamente, tutti e tre i meccanismi possono rallentare la progressione del PD interrompendo il circolo vizioso dell'aggregazione dell'α-sinucleina, della tossicità mitocondriale e dello stress ossidativo. Questi presunti meccanismi richiedono ulteriore attenzione alla ricerca. È importante sottolineare che non ci sono studi a nostra conoscenza che abbiano esaminato tutti e tre i meccanismi insieme in uno studio. Poiché esistono interrelazioni tra i tre meccanismi, ha senso esplorarle in modo più dettagliato. È importante sottolineare che non è noto come questi meccanismi rispondano a diverse dosi di esercizio. Pertanto, questo studio esaminerà la relazione tra la dose di esercizio e questi meccanismi per ottenere una maggiore comprensione della neuroprotezione nel morbo di Parkinson. Di seguito gli obiettivi specifici di questo studio:

Obiettivo primario 1 (esercizio e ambiente infiammatorio): determinare se esiste un'associazione tra le attuali abitudini di esercizio/attività fisica e i livelli di citochine, enzimi antiossidanti e neurotrofine dopo aver controllato la progressione del PD, età, sesso, indice di massa corporea, infiammazione- genotipi correlati e numero di comorbidità.

Ipotesi 1: le PwP che si allenano regolarmente avranno meno infiammazione (più citochine antinfiammatorie e/o meno citochine pro-infiammatorie) e livelli più alti di enzimi antiossidanti e neurotrofine rispetto a coloro che non si allenano regolarmente.

Obiettivo primario 2 (confronto dell'ambiente infiammatorio con i controlli): determinare se esiste una differenza tra PwP e controlli sani sui livelli di citochine, enzimi antiossidanti e neurotrofine dopo aver controllato per età, sesso, indice di massa corporea, genotipi correlati all'infiammazione e numero di comorbilità.

Ipotesi 2: la PwP avrà livelli più elevati di maggiore infiammazione e livelli più bassi di enzimi antiossidanti e neurotrofine rispetto ai controlli sani della stessa età.

Obiettivo primario 3 (dose di esercizio e biomarcatori): determinare se c'è una differenza prima e dopo 30 minuti di esercizio aerobico al 60-70% e al 75-85% della frequenza cardiaca massima stimata (EMHR) nella PwP e nell'età sana controlli abbinati.

Ipotesi 3: ci sarà un'interazione (ad esempio, diversa pendenza delle citochine pro e antinfiammatorie) tra il precedente livello di esercizio (esercitatori regolari rispetto a quelli non regolari utilizzando i Centers for Disease Control (CDC) 150 minuti di esercizio regolare per settimana), intensità dell'esercizio (60-70% e 75-85% di EMHR) e stato (PwP e controllo) sulla variazione dell'infiammazione, degli enzimi antiossidanti e delle neurotrofine.

Obiettivo primario 4 (biomarcatori nel PD): determinare quale di una serie di biomarcatori è più associato al PD rispetto ai controlli e quale di questi biomarcatori è il più associato all'esercizio e alla progressione del PD (punteggio MDS-UPDRS diviso per anni dalla diagnosi) .

Ipotesi 4: tra una serie di marcatori, i ricercatori si aspettano di vedere la differenza tra PwP e controlli per quanto segue: citochine, enzimi antiossidanti e neurotrofine.

Ipotesi 5: Tra una serie di marcatori, i ricercatori si aspettano di vedere i maggiori cambiamenti prima e dopo l'esercizio ad alta intensità nella PwP nei seguenti: citochine, enzimi antiossidanti e neurotrofine.