Ejercicio neuroprotector en la enfermedad de Parkinson (PDex)

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y afecta a aproximadamente 4 millones de personas y al 1% de las personas mayores de 60 años. El sello patológico de la EP son los cuerpos de Lewy en las neuronas y estos cuerpos de inclusión están formados en gran parte por α-sinucleína mal plegada. Estos cuerpos de inclusión de α-sinucleína causan disfunción respiratoria mitocondrial que da como resultado especies reactivas de oxígeno que causan estrés oxidativo; esto, a su vez, conduce a una mayor agregación de α-sinucleína y se produce un círculo vicioso. En última instancia, este círculo vicioso da como resultado la muerte de las células de las neuronas dopaminérgicas, lo que provoca una disminución de la dopamina en la vía nigroestriatal. La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo subsiguiente también son causados ​​por toxinas ambientales (p. ej., tricloroetileno, paraquat) y neuroinflamación, los cuales se teoriza que juegan un papel destacado en la patología de la EP. Debido a esto, las estrategias neuroprotectoras en la EP se han centrado en limitar la exposición a las toxinas ambientales y, lo que es más importante, disminuir los mecanismos proinflamatorios.

Se ha ido acumulando evidencia de que el ejercicio mejora los síntomas y la calidad de vida y es neuroprotector en la EP. En un metanálisis, encontraron que el ejercicio regular retrasa la progresión de los síntomas motores de la EP, la movilidad y el deterioro del equilibrio. Otro metanálisis informó un riesgo reducido de desarrollar EP en la fase preclínica para aquellos que realizan ejercicio de moderado a vigoroso. Otro metanálisis mostró una reducción del riesgo del 40 % en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson para las personas que realizan regularmente una actividad moderada a vigorosa de 35 a 39 años o en los diez años anteriores. Con base en estos hallazgos, se puede deducir razonablemente que el ejercicio de moderado a vigoroso antes del diagnóstico de EP es neuroprotector. Además, el ejercicio también puede retrasar la progresión de la degeneración después del diagnóstico de EP.

Una teoría prominente que subyace a la neuroprotección en la EP es que el ejercicio puede mitigar el entorno proinflamatorio, protegiendo y ralentizando así la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas. Se ha demostrado que varios mediadores químicos, agentes antioxidantes y citocinas desempeñan un papel en el desarrollo, la progresión y la gravedad de la EP, incluida la interleucina 6 (IL-6) y 10 (IL-10), el factor de necrosis tumoral (TNF), y la familia de interferón gamma (IFNγ). Algunas de estas sustancias químicas son antiinflamatorias y otras son proinflamatorias. Si bien estas son algunas de las citocinas más comúnmente estudiadas, hay muchas otras que no se han estudiado en la EP y que también pueden contribuir al estado interno de inflamación en la EP. Por lo tanto, es importante examinar la combinación colectiva de estas citocinas y quimiocinas para comprender el medio inflamatorio en la EP como resultado del ejercicio agudo y crónico. Si bien el ejercicio regular puede ser neuroprotector en la EP al reducir el estrés oxidativo, la liberación de enzimas antioxidantes a través del ejercicio (superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa, catalasa) también puede contribuir a una disminución general del estado de inflamación en la EP.

Otro grupo de compuestos que, en teoría, juegan un papel en la mitigación de la progresión de la EP son las neurotrofinas (p. ej., factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF)). Las tres neurotrofinas antes mencionadas dependen de la actividad, lo que significa que aumentan como resultado del ejercicio. GDNF y BDNF han recibido la mayor atención y se teoriza que ayudan en la neuroregeneración y la neuroprotección en la EP al proteger las neuronas dopaminérgicas. Hay niveles reducidos de BDNF en las vías nigroestriatales dopaminérgicas en personas con EP (PwP). Se ha demostrado que una reducción en la biodisponibilidad de la dopamina agravada por una disminución en BDNF está asociada con signos de EP (disfunción del movimiento, temblor en reposo y bradicinesia). Además, el BDNF también puede estar relacionado con un medio antiinflamatorio en la EP, lo que destaca la necesidad de investigar las citoquinas y las neurotrofinas juntas. Por último, VEGF puede afectar indirectamente la neuroprotección en la EP al mejorar el suministro de sangre (angiogénesis) y la actividad sináptica.

Por lo tanto, existen tres posibles mecanismos que se teorizan para subyacer a los efectos modificadores de la enfermedad del ejercicio en la EP: la disminución del medio inflamatorio a través de las citocinas, la disminución del medio inflamatorio a través de enzimas antioxidantes y una mejor neuroprotección de las neuronas a través de las neurotrofinas. Actualmente, no se sabe si predomina uno de estos métodos o si es la combinación de estos mecanismos los que subyacen a la neuroprotección. Teóricamente, los tres mecanismos pueden retrasar la progresión de la EP al romper el círculo vicioso de agregación de α-sinucleína, toxicidad mitocondrial y estrés oxidativo. Estos supuestos mecanismos justifican una mayor atención de la investigación. Es importante destacar que, hasta donde sabemos, no hay estudios que hayan analizado los tres mecanismos juntos en un solo estudio. Dado que existen interrelaciones entre los tres mecanismos, tiene sentido explorarlos con más detalle. Es importante destacar que no se sabe cómo responden estos mecanismos a diferentes dosis de ejercicio. Por lo tanto, este estudio examinará la relación de la dosis de ejercicio con estos mecanismos para obtener una mayor comprensión de la neuroprotección en la EP. Los siguientes son los objetivos específicos de este estudio:

Objetivo principal 1 (ejercicio y entorno inflamatorio): Determinar si existe una asociación entre los hábitos actuales de actividad física/ejercicio y los niveles de citocinas, enzimas antioxidantes y neurotrofinas después de controlar la progresión de la EP, la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el estado inflamatorio. genotipos relacionados y número de comorbilidades.

Hipótesis 1: las PCP que hacen ejercicio regularmente tendrán menos inflamación (más citoquinas antiinflamatorias y/o menos citoquinas proinflamatorias) y niveles más altos de enzimas antioxidantes y neurotrofinas en comparación con aquellos que no hacen ejercicio regularmente.

Objetivo principal 2 (comparación del medio inflamatorio con los controles): Determinar si existe una diferencia entre PwP y los controles sanos en los niveles de citoquinas, enzimas antioxidantes y neurotrofinas después de controlar por edad, sexo, índice de masa corporal, genotipos relacionados con la inflamación y número de comorbilidades.

Hipótesis 2: PwP tendrá niveles más altos de inflamación y niveles más bajos de enzimas antioxidantes y neurotrofinas en comparación con los controles sanos de la misma edad.

Objetivo primario 3 (dosis de ejercicio y biomarcadores): Determinar si hay una diferencia antes y después de 30 minutos de ejercicio aeróbico al 60-70 % y al 75-85 % de la frecuencia cardíaca máxima estimada (EMHR) en PCP y edad sana. -Controles emparejados.

Hipótesis 3: Habrá una interacción (p. ej., diferente pendiente de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias) entre el nivel previo de ejercicio (ejercicios regulares versus no regulares usando los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) 150 minutos de ejercicio regular por semana), la intensidad del ejercicio (60-70 % y 75-85 % de EMHR) y el estado (PwP y control) sobre el cambio en la inflamación, las enzimas antioxidantes y las neurotrofinas.

Objetivo principal 4 (biomarcadores en la EP): determinar cuál de una serie de biomarcadores está más asociado con la EP en comparación con los controles y cuál de esos biomarcadores está más asociado con el ejercicio y la progresión de la EP (puntaje MDS-UPDRS dividido por años desde el diagnóstico) .

Hipótesis 4: entre una variedad de marcadores, los investigadores esperan ver la diferencia entre PwP y los controles para lo siguiente: citocinas, enzimas antioxidantes y neurotrofinas.

Hipótesis 5: Entre una serie de marcadores, los investigadores esperan ver los mayores cambios antes y después del ejercicio de mayor intensidad en PwP en lo siguiente: citocinas, enzimas antioxidantes y neurotrofinas.