Cvičení neuroprotekce u Parkinsonovy choroby (PDex)

Parkinsonova nemoc (PD) je druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění, které postihuje odhadem 4 miliony jedinců a 1 % osob starších 60 let. Patologickým znakem PD jsou Lewyho tělíska v neuronech a tato inkluzní tělíska jsou z velké části tvořena špatně složeným a-synukleinem. Tato a-synukleinová inkluzní tělíska způsobují mitochondriální respirační dysfunkci, která má za následek reaktivní formy kyslíku způsobující oxidační stres; to zase vede k větší agregaci a-synukleinu a následuje začarovaný kruh. Nakonec tento začarovaný kruh vede k dopaminergní buněčné smrti neuronů, což způsobuje snížení dopaminu v nigrostriatální dráze. Mitochondriální dysfunkce a následný oxidační stres jsou také způsobeny environmentálními toxiny (např. trichloretylen, paraquat) a neurozánětmi, o nichž se předpokládá, že oba hrají významnou roli v patologii PD. Z tohoto důvodu se neuroprotektivní strategie u PD zaměřily na omezení expozice environmentálním toxinům a, což je důležitější, na snížení prozánětlivých mechanismů.

Shromažďují se důkazy, že cvičení zlepšuje symptomy a kvalitu života a je neuroprotektivní u PD. V jedné metaanalýze zjistili, že pravidelné cvičení oddaluje progresi motorických symptomů PD, zhoršení mobility a rovnováhy. Jiná metaanalýza zaznamenala snížené riziko rozvoje PD v preklinické fázi u těch, kteří provádějí středně až intenzivní cvičení. Jiná metaanalýza ukázala 40% snížení rizika rozvoje PD u lidí pravidelně vykonávajících střední až intenzivní aktivitu ve věku 35-39 let nebo v předchozích deseti letech. Na základě těchto zjištění lze důvodně vyvodit, že mírné až intenzivní cvičení před diagnózou PD je neuroprotektivní. Cvičení může navíc zpomalit progresi degenerace po diagnóze PD.

Významnou teorií, která je základem neuroprotekce u PD, je to, že cvičení může zmírnit prozánětlivé prostředí, a tím chránit a zpomalit progresivní ztrátu dopaminergních neuronů. Bylo prokázáno, že různé chemické mediátory, antioxidační činidla a cytokiny hrají roli ve vývoji, progresi a závažnosti PD, včetně interleukinu 6 (IL-6) a 10 (IL-10), tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), a rodina interferonu gama (IFNy). Některé z těchto chemikálií jsou protizánětlivé a některé prozánětlivé. Zatímco toto jsou některé z nejčastěji studovaných cytokinů, existuje mnoho dalších, které jsou u PD nedostatečně studovány a mohou také přispívat k vnitřnímu stavu zánětu u PD. Proto je důležité prozkoumat kolektivní směs těchto cytokinů a chemokinů, abychom pochopili zánětlivé prostředí u PD jako výsledek akutního a chronického cvičení. Zatímco pravidelné cvičení může být u PD neuroprotektivní snížením oxidačního stresu, uvolňování antioxidačních enzymů prostřednictvím cvičení (superoxiddismutáza (SOD), glutathionperoxidáza, kataláza) může také přispět k celkovému snížení stavu zánětu u PD.

Další skupinou sloučenin, o kterých se předpokládá, že hrají roli při zmírňování progrese PD, jsou neurotrofiny (např. neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), neurotrofický faktor odvozený z gliové buněčné linie (GDNF)). Všechny tři výše uvedené neurotrofiny jsou závislé na aktivitě, což znamená, že se zvyšují v důsledku cvičení. GDNF a BDNF získaly největší pozornost a předpokládá se, že napomáhají neuroregeneraci a neuroprotekci u PD ochranou dopaminergních neuronů. U lidí s PD (PwP) jsou snížené hladiny BDNF v dopaminergních nigrostriatálních drahách. Bylo prokázáno, že snížení biologické dostupnosti dopaminu spojené se snížením BDNF je spojeno s příznaky PD (pohybová dysfunkce, klidový třes a bradykineze). Kromě toho může BDNF také souviset s protizánětlivým prostředím u PD, což zdůrazňuje potřebu zkoumat cytokiny a neurotrofiny společně. A konečně, VEGF může nepřímo ovlivnit neuroprotekci u PD zlepšením krevního zásobení (angiogeneze) a synaptickou aktivitou.

Existují tedy tři možné mechanismy, které jsou teoreticky základem chorob modifikujících účinků cvičení u PD: snížení zánětlivého prostředí prostřednictvím cytokinů, snížení zánětlivého prostředí prostřednictvím antioxidačních enzymů a zlepšení neuroprotekce neuronů prostřednictvím neurotrofinů. V současné době není jasné, zda jedna z těchto metod převažuje, nebo zda je základem neuroprotekce kombinace těchto mechanismů. Teoreticky mohou všechny tři mechanismy zpomalit progresi PD rozbitím začarovaného kruhu agregace a-synukleinu, mitochondriální toxicity a oxidačního stresu. Tyto domnělé mechanismy vyžadují další výzkumnou pozornost. Důležité je, že nemáme žádné studie, které by se zabývaly všemi třemi mechanismy společně v jedné studii. Protože mezi těmito třemi mechanismy existují vzájemné vztahy, má smysl je prozkoumat podrobněji. Důležité je, že není známo, jak tyto mechanismy reagují na různé dávky cvičení. Tato studie proto bude zkoumat vztah zátěžové dávky k těmto mechanismům, aby bylo možné získat lepší přehled o neuroprotekci u PD. Konkrétní cíle této studie jsou následující:

Primární cíl 1 (cvičení a zánětlivé prostředí): Zjistit, zda existuje souvislost mezi současnými návyky cvičení/fyzické aktivity a hladinami cytokinů, antioxidačních enzymů a neurotrofinů po kontrole progrese PD, věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti, zánětlivých příbuzné genotypy a počet komorbidit.

Hypotéza 1: PwP, kteří pravidelně cvičí, budou mít méně zánětů (více protizánětlivých cytokinů a/nebo méně prozánětlivých cytokinů) a vyšší hladiny antioxidačních enzymů a neurotrofinů ve srovnání s těmi, kteří pravidelně necvičí.

Primární cíl 2 (porovnání zánětlivého prostředí s kontrolami): Zjistit, zda existuje rozdíl mezi PwP a zdravými kontrolami v hladinách cytokinů, antioxidačních enzymů a neurotrofinů po kontrole věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti, genotypů souvisejících se zánětem a počet komorbidit.

Hypotéza 2: PwP bude mít vyšší hladiny více zánětu a nižší hladiny antioxidačních enzymů a neurotrofinů ve srovnání se zdravými, věkově odpovídajícími kontrolami.

Primární cíl 3 (zátěžová dávka a biomarkery): Zjistit, zda existuje rozdíl před a po 30 minutách aerobního cvičení při 60–70 % a 75–85 % odhadované maximální srdeční frekvence (EMHR) u PwP a zdravého věku - sladěné ovládací prvky.

Hypotéza 3: Bude existovat interakce (např. rozdílný sklon prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů) mezi předchozí úrovní cvičení (pravidelní cvičící versus nepravidelní cvičící využívající Centra pro kontrolu nemocí (CDC) 150 minut pravidelného cvičení za týden), intenzitu cvičení (60-70 % a 75-85 % EMHR) a stav (PwP a kontrola) na změnu zánětu, antioxidační enzymy a neurotrofiny.

Primární cíl 4 (biomarkery u PD): Určit, který z řady biomarkerů je nejvíce spojen s PD ve srovnání s kontrolami a který z těchto biomarkerů je nejvíce spojen s cvičením a progresí PD (skóre MDS-UPDRS děleno roky od diagnózy) .

Hypotéza 4: Mezi řadou markerů vědci očekávají, že uvidí rozdíl mezi PwP a kontrolami pro následující: cytokiny, antioxidační enzymy a neurotrofiny.

Hypotéza 5: Mezi řadou markerů vědci očekávají největší změny před a po cvičení s vyšší intenzitou u PwP v následujících: cytokiny, antioxidační enzymy a neurotrofiny.