Упражнения для нейропротекции при болезни Паркинсона (PDex)

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, поражающим примерно 4 миллиона человек и 1% лиц старше 60 лет. Патологическим признаком БП являются тельца Леви в нейронах, и эти тельца включения в основном состоят из неправильно свернутого α-синуклеина. Эти тельца включения α-синуклеина вызывают митохондриальную дыхательную дисфункцию, что приводит к появлению активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс; это, в свою очередь, приводит к большей агрегации α-синуклеина и возникает порочный круг. В конечном итоге этот порочный круг приводит к гибели клеток дофаминергических нейронов, вызывая снижение уровня дофамина в нигростриарном пути. Митохондриальная дисфункция и последующий окислительный стресс также вызываются токсинами окружающей среды (например, трихлорэтиленом, паракватом) и нейровоспалением, оба из которых теоретически играют важную роль в патологии БП. Из-за этого нейропротекторные стратегии при БП были сосредоточены на ограничении воздействия токсинов окружающей среды и, что более важно, на уменьшении провоспалительных механизмов.

Накапливаются данные о том, что физические упражнения улучшают симптомы и качество жизни, а также обладают нейропротекторным действием при БП. В одном метаанализе они обнаружили, что регулярные физические упражнения задерживают прогрессирование моторных симптомов БП, ухудшение подвижности и баланса. В другом метаанализе сообщалось о снижении риска развития болезни Паркинсона на доклинической фазе у тех, кто выполняет умеренные или интенсивные физические нагрузки. Другой метаанализ показал снижение риска развития БП на 40% у людей, регулярно выполняющих умеренную или активную деятельность в возрасте 35-39 лет или в течение предшествующих десяти лет. Основываясь на этих выводах, можно сделать разумный вывод, что физические упражнения от умеренных до интенсивных до постановки диагноза БП оказывают нейропротекторное действие. Более того, физические упражнения также могут замедлить прогрессирование дегенерации после постановки диагноза БП.

Известная теория, лежащая в основе нейропротекции при БП, заключается в том, что упражнения могут смягчать провоспалительную среду, тем самым защищая и замедляя прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов. Было показано, что различные химические медиаторы, антиоксиданты и цитокины играют роль в развитии, прогрессировании и тяжести болезни Паркинсона, включая интерлейкин 6 (ИЛ-6) и 10 (ИЛ-10), фактор некроза опухоли (ФНО), и семейство гамма-интерферонов (IFNγ). Некоторые из этих химических веществ являются противовоспалительными, а некоторые — провоспалительными. Хотя это одни из наиболее часто изучаемых цитокинов, есть много других, недостаточно изученных при БП, и они также могут способствовать внутреннему состоянию воспаления при БП. Следовательно, важно изучить коллективную смесь этих цитокинов и хемокинов, чтобы понять воспалительную среду при БП в результате острых и хронических упражнений. В то время как регулярные физические упражнения могут оказывать нейропротекторное действие при БП за счет снижения окислительного стресса, высвобождение антиоксидантных ферментов при физических нагрузках (супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза, каталаза) также может способствовать общему снижению состояния воспаления при БП.

Другая группа соединений, которые, как предполагается, играют роль в смягчении прогрессирования БП, — это нейротрофины (например, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (GDNF)). Все три вышеупомянутых нейротрофина зависят от активности, то есть их количество увеличивается в результате физических упражнений. GDNF и BDNF привлекли наибольшее внимание, и предполагается, что они способствуют нейрорегенерации и нейропротекции при БП путем защиты дофаминергических нейронов. В дофаминергических нигростриарных путях у людей с БП снижен уровень BDNF (PwP). Было показано, что снижение биодоступности дофамина, усугубленное снижением BDNF, связано с признаками БП (двигательная дисфункция, тремор покоя и брадикинезия). Кроме того, BDNF также может быть связан с противовоспалительной средой при БП, что подчеркивает необходимость совместного исследования цитокинов и нейротрофинов. Наконец, VEGF может косвенно влиять на нейропротекцию при БП, улучшая кровоснабжение (ангиогенез) и синаптическую активность.

Таким образом, предполагается, что существует три возможных механизма, лежащих в основе модифицирующих заболевание эффектов физических упражнений при БП: уменьшение воспалительной среды с помощью цитокинов, уменьшение воспалительной среды с помощью антиоксидантных ферментов и улучшение нейропротекции нейронов с помощью нейротрофинов. В настоящее время неясно, преобладает ли один из этих методов или в основе нейропротекции лежит сочетание этих механизмов. Теоретически все три механизма могут замедлить прогрессирование БП, разорвав порочный круг агрегации α-синуклеина, митохондриальной токсичности и окислительного стресса. Эти предполагаемые механизмы требуют дальнейшего изучения. Важно отметить, что, насколько нам известно, нет исследований, в которых рассматривались бы все три механизма вместе в одном исследовании. Поскольку между тремя механизмами существует взаимосвязь, имеет смысл рассмотреть их более подробно. Важно отметить, что неизвестно, как эти механизмы реагируют на разные дозы упражнений. Таким образом, в этом исследовании будет изучена взаимосвязь дозы упражнений с этими механизмами, чтобы получить более полное представление о нейропротекции при БП. Ниже приведены конкретные цели этого исследования:

Основная цель 1 (упражнения и воспалительная среда): определить, существует ли связь между текущими упражнениями/привычками физической активности и уровнями цитокинов, антиоксидантных ферментов и нейротрофинов после учета прогрессирования болезни Паркинсона, возраста, пола, индекса массы тела, воспалительных процессов. родственные генотипы и количество сопутствующих заболеваний.

Гипотеза 1: PwP, которые регулярно занимаются физическими упражнениями, будут иметь меньше воспаления (больше противовоспалительных цитокинов и/или меньше провоспалительных цитокинов) и более высокие уровни антиоксидантных ферментов и нейротрофинов по сравнению с теми, кто не занимается регулярно.

Основная цель 2 (сравнение воспалительной среды с контролем): определить, существует ли разница между PwP и здоровым контролем по уровням цитокинов, антиоксидантных ферментов и нейротрофинов после учета возраста, пола, индекса массы тела, генотипов, связанных с воспалением, и количество сопутствующих заболеваний.

Гипотеза 2: PwP будет иметь более высокий уровень воспаления и более низкий уровень антиоксидантных ферментов и нейротрофинов по сравнению со здоровыми контрольными животными того же возраста.

Основная цель 3 (доза упражнений и биомаркеры): определить, есть ли разница до и после 30 минут аэробных упражнений при 60-70% и 75-85% расчетной максимальной частоты сердечных сокращений (EMHR) в PwP и здоровом возрасте -согласованные элементы управления.

Гипотеза 3: будет существовать взаимодействие (например, разный наклон про- и противовоспалительных цитокинов) между предшествующим уровнем упражнений (регулярно занимающиеся спортом по сравнению с нерегулярными физическими упражнениями, согласно данным Центров по контролю за заболеваниями (CDC) 150 минут регулярных упражнений на каждый день). неделе), интенсивность упражнений (60-70% и 75-85% EMHR) и статус (PwP и контроль) по изменению воспаления, антиоксидантных ферментов и нейротрофинов.

Основная цель 4 (биомаркеры при болезни Паркинсона): определить, какие из массива биомаркеров в наибольшей степени связаны с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой, и какие из этих биомаркеров в наибольшей степени связаны с физической нагрузкой и прогрессированием болезни Паркинсона (показатель MDS-UPDRS, разделенный на количество лет с момента постановки диагноза) .

Гипотеза 4: среди множества маркеров исследователи ожидают увидеть разницу между PwP и контролем по следующим показателям: цитокины, антиоксидантные ферменты и нейротрофины.

Гипотеза 5: среди множества маркеров исследователи ожидают увидеть самые большие изменения до и после высокоинтенсивных упражнений в PwP в следующих показателях: цитокины, антиоксидантные ферменты и нейротрофины.