Træn neurobeskyttelse ved Parkinsons sygdom (PDex)

Parkinsons sygdom (PD) er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom, der anslås at påvirke 4 millioner individer og 1% af dem over 60 år. Det patologiske kendetegn ved PD er Lewy-legemer i neuroner, og disse inklusionslegemer består stort set af forkert foldet α-synuclein. Disse α-synuclein inklusionslegemer forårsager mitokondriel respiratorisk dysfunktion, som resulterer i reaktive oxygenarter, der forårsager oxidativ stress; dette fører igen til mere aggregering af α-synuclein og en ond cirkel følger. I sidste ende resulterer denne onde cirkel i dopaminerge neuroncelledød, hvilket forårsager et fald i dopamin i den nigrostriatale vej. Mitokondriel dysfunktion og efterfølgende oxidativ stress er også forårsaget af miljømæssige toksiner (f.eks. trichlorethylen, paraquat) og neuroinflammation, som begge er teoretiseret til at spille en fremtrædende rolle i PD-patologi. På grund af dette har neurobeskyttende strategier i PD fokuseret på at begrænse eksponeringen for miljømæssige toksiner og, endnu vigtigere, at reducere pro-inflammatoriske mekanismer.

Der er blevet akkumuleret beviser for, at træning forbedrer symptomer og livskvalitet og er neurobeskyttende ved PD. I en meta-analyse fandt de, at regelmæssig træning forsinker progressionen af ​​PD motoriske symptomer, mobilitet og balanceforringelse. En anden meta-analyse rapporterede en reduceret risiko for at udvikle PD i den prækliniske fase for dem, der udfører moderat til kraftig træning. En anden meta-analyse viste en risikoreduktion på 40 % for at udvikle PD for personer, der regelmæssigt udfører moderat til kraftig aktivitet i alderen 35-39 eller inden for de foregående ti år. Baseret på disse fund kan det med rimelighed udledes, at moderat til kraftig træning forud for PD-diagnose er neurobeskyttende. Desuden kan træning også bremse udviklingen af ​​degeneration efter PD-diagnose.

En fremtrædende teori, der ligger til grund for neurobeskyttelse ved PD, er, at træning kan afbøde det pro-inflammatoriske miljø og derved beskytte og bremse det progressive tab af dopaminerge neuroner. Forskellige kemiske mediatorer, antioxidantmidler og cytokiner har vist sig at spille en rolle i udviklingen, progressionen og sværhedsgraden af ​​PD, herunder interleukin 6 (IL-6) og 10 (IL-10), tumornekrosefaktor (TNF), og interferon gamma-familien (IFNy). Nogle af disse kemikalier er anti-inflammatoriske og nogle er pro-inflammatoriske. Selvom disse er nogle af de mest almindeligt studerede cytokiner, er der mange andre, der er understuderet i PD, og ​​de kan også bidrage til den indre betændelsestilstand i PD. Derfor er det vigtigt at undersøge den kollektive blanding af disse cytokiner og kemokiner for at forstå det inflammatoriske miljø i PD som et resultat af akut og kronisk træning. Mens regelmæssig træning kan være neurobeskyttende ved PD ved at reducere oxidativt stress, kan frigivelsen af ​​antioxidantenzymer via træning (superoxiddismutase (SOD), glutathionperoxidase, katalase) også bidrage til et samlet fald i inflammationstilstanden ved PD.

En anden gruppe af forbindelser, der teoretiseres til at spille en rolle i begrænsningen af ​​PD-progression, er neurotrofinerne (f.eks. hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), glialcellelinjeafledt neurotrofisk faktor (GDNF)). Alle tre af de førnævnte neurotrofiner er aktivitetsafhængige, hvilket betyder, at de øges som følge af træning. GDNF og BDNF har fået mest opmærksomhed og er teoretiseret til at hjælpe med neuroregenerering og neurobeskyttelse ved PD ved at beskytte dopaminerge neuroner. Der er nedsatte niveauer af BDNF i de dopaminerge nigrostriatale veje hos mennesker med PD (PwP). En reduktion i biotilgængeligheden af ​​dopamin sammensat af et fald i BDNF har vist sig at være forbundet med PD-tegn (bevægelsesdysfunktion, hvilende tremor og bradykinesi). Derudover kan BDNF også være relateret til et anti-inflammatorisk miljø i PD og derved fremhæve behovet for at undersøge cytokinerne og neurotrofinerne sammen. Endelig kan VEGF indirekte påvirke neurobeskyttelse ved PD ved at forbedre blodforsyningen (angiogenese) og synaptisk aktivitet.

Der er således tre mulige mekanismer, som er teoretiseret til at ligge til grund for de sygdomsmodificerende virkninger af træning ved PD: formindskelse af det inflammatoriske miljø via cytokiner, formindskelse af det inflammatoriske miljø via antioxidantenzymer og forbedret neurobeskyttelse af neuroner via neurotrofiner. I øjeblikket er det ikke forstået, om en af ​​disse metoder dominerer, eller om det er kombinationen af ​​disse mekanismer, der ligger til grund for neurobeskyttelse. Teoretisk set kan alle tre mekanismer bremse progressionen af ​​PD ved at bryde den onde cirkel af α-synuclein-aggregation, mitokondriel toksicitet og oxidativt stress. Disse påståede mekanismer berettiger yderligere forskningsmæssig opmærksomhed. Vigtigt er det, at der så vidt vides ingen undersøgelser har set på alle tre mekanismer samlet i en undersøgelse. Da der er indbyrdes sammenhænge mellem de tre mekanismer, giver det mening at udforske disse mere detaljeret. Det er vigtigt, at det ikke vides, hvordan disse mekanismer reagerer på forskellige doser af træning. Derfor vil denne undersøgelse undersøge forholdet mellem træningsdosis og disse mekanismer for at få større indsigt i neurobeskyttelse ved PD. Følgende er de specifikke mål for denne undersøgelse:

Primært mål 1 (motion og inflammatorisk miljø): At bestemme, om der er en sammenhæng mellem aktuelle trænings-/fysiske aktivitetsvaner og niveauer af cytokiner, antioxidantenzymer og neurotrofiner efter kontrol for PD-progression, alder, køn, body mass index, inflammatorisk- relaterede genotyper og antallet af følgesygdomme.

Hypotese 1: PwP, der er regelmæssige motionister, vil have mindre inflammation (flere antiinflammatoriske cytokiner og/eller færre pro-inflammatoriske cytokiner) og højere niveauer af antioxidantenzymer og neurotrofiner sammenlignet med dem, der ikke er regelmæssige motionister.

Primært mål 2 (inflammatorisk miljø sammenlignet med kontroller): At bestemme, om der er forskel mellem PwP og sunde kontroller på niveauer af cytokiner, antioxidantenzymer og neurotrofiner efter kontrol for alder, køn, kropsmasseindeks, inflammatorisk-relaterede genotyper og antallet af følgesygdomme.

Hypotese 2: PwP vil have højere niveauer af mere inflammation og lavere niveauer af antioxidantenzymer og neurotrofiner sammenlignet med sunde, aldersmatchede kontroller.

Primært mål 3 (træningsdosis og biomarkører): At afgøre, om der er en forskel før og efter 30 minutters aerob træning ved 60-70 % og 75-85 % af den estimerede maksimale hjertefrekvens (EMHR) i PwP og raske, alder -matchede kontroller.

Hypotese 3: Der vil være en interaktion (f.eks. forskellig hældning af pro- og antiinflammatoriske cytokiner) mellem tidligere træningsniveau (almindelige motionister versus ikke-regulære motionister, der bruger Centers for Disease Control (CDC) 150 minutters regelmæssig motion pr. uge), træningsintensitet (60-70% og 75-85% af EMHR) og status (PwP og kontrol) på ændringen i inflammation, antioxidantenzymer og neurotrofiner.

Primært mål 4 (biomarkører i PD): At bestemme, hvilken af ​​en række biomarkører, der er mest forbundet med PD sammenlignet med kontroller, og hvilke af disse biomarkører, der er mest forbundet med træning og PD-progression (MDS-UPDRS-score divideret med år siden diagnosticering) .

Hypotese 4: Blandt en række markører forventer efterforskerne at se forskellen mellem PwP og kontroller for følgende: cytokiner, antioxidantenzymer og neurotrofiner.

Hypotese 5: Blandt en række markører forventer efterforskerne at se de største ændringer før og efter træning med højere intensitet i PwP i følgende: cytokiner, antioxidantenzymer og neurotrofiner.