Träna neuroskydd vid Parkinsons sjukdom (PDex)

Parkinsons sjukdom (PD) är den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen och drabbar uppskattningsvis 4 miljoner individer och 1 % av dem över 60 år. Det patologiska kännetecknet för PD är Lewy-kroppar i neuroner och dessa inklusionskroppar består till stor del av felvikt α-synuklein. Dessa inklusionskroppar av a-synuklein orsakar mitokondriell respiratorisk dysfunktion, vilket resulterar i att reaktiva syreämnen orsakar oxidativ stress; detta leder i sin tur till mer aggregering av α-synuklein och en ond cirkel uppstår. I slutändan resulterar denna onda cykel i dopaminerga neuroncelldöd som orsakar en minskning av dopamin i den nigrostriatala vägen. Mitokondriell dysfunktion och efterföljande oxidativ stress orsakas också av miljögifter (t.ex. trikloretylen, paraquat) och neuroinflammation, som båda är teoretiserade att spela en framträdande roll i PD-patologi. På grund av detta har neuroprotektiva strategier vid PD fokuserat på att begränsa exponeringen för miljögifter och, ännu viktigare, minska pro-inflammatoriska mekanismer.

Bevis har samlats på att träning förbättrar symtom och livskvalitet och är neuroprotektiv vid PD. I en metaanalys fann de att regelbunden träning fördröjer utvecklingen av PD-motoriska symtom, rörlighet och försämring av balansen. En annan metaanalys rapporterade en minskad risk för att utveckla PD i den prekliniska fasen för dem som utför måttlig till kraftig träning. En annan metaanalys visade en 40-procentig riskreduktion för att utveckla PD för personer som regelbundet utför måttlig till kraftig aktivitet i åldern 35-39 eller under de senaste tio åren. Baserat på dessa fynd kan man rimligen dra slutsatsen att måttlig till kraftig träning före PD-diagnos är neuroprotektiv. Dessutom kan träning också bromsa utvecklingen av degeneration efter PD-diagnos.

En framträdande teori som ligger bakom neuroskydd vid PD är att träning kan mildra den pro-inflammatoriska miljön och därigenom skydda och bromsa den progressiva förlusten av dopaminerga neuroner. Olika kemiska mediatorer, antioxidantmedel och cytokiner har visat sig spela en roll i utvecklingen, progressionen och svårighetsgraden av PD, inklusive interleukin 6 (IL-6) och 10 (IL-10), tumörnekrosfaktor (TNF), och interferon gammafamiljen (IFNy). Vissa av dessa kemikalier är antiinflammatoriska och andra är pro-inflammatoriska. Även om dessa är några av de mest studerade cytokinerna, finns det många andra som är understuderade vid PD och de kan också bidra till det interna inflammationstillståndet vid PD. Därför är det viktigt att undersöka den kollektiva blandningen av dessa cytokiner och kemokiner för att förstå den inflammatoriska miljön i PD som ett resultat av akut och kronisk träning. Även om regelbunden träning kan vara neuroprotektiv vid PD genom att minska oxidativ stress, kan frisättningen av antioxidantenzymer via träning (superoxiddismutas (SOD), glutationperoxidas, katalas) också bidra till en total minskning av inflammationstillståndet vid PD.

En annan grupp av föreningar som teoretiserats spela en roll för att lindra PD-progression är neurotrofinerna (t.ex. hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), gliacellinjehärledd neurotrofisk faktor (GDNF)). Alla tre ovannämnda neurotrofiner är aktivitetsberoende vilket innebär att de ökar som ett resultat av träning. GDNF och BDNF har fått mest uppmärksamhet och är teoretiserade att hjälpa till med neuroregenerering och neuroskydd vid PD genom att skydda dopaminerga neuroner. Det finns minskade nivåer av BDNF i de dopaminerga nigrostriatala vägarna hos personer med PD (PwP). En minskning av biotillgängligheten av dopamin sammansatt av en minskning av BDNF har visat sig vara associerad med PD-tecken (rörelsedysfunktion, tremor i vila och bradykinesi). Dessutom kan BDNF också vara relaterad till en antiinflammatorisk miljö i PD, vilket belyser behovet av att undersöka cytokinerna och neurotrofinerna tillsammans. Slutligen kan VEGF indirekt påverka neuroskydd vid PD genom att förbättra blodtillförseln (angiogenes) och synaptisk aktivitet.

Således finns det tre möjliga mekanismer som är teoretiserade för att ligga bakom de sjukdomsmodifierande effekterna av träning vid PD: minska den inflammatoriska miljön via cytokiner, minska den inflammatoriska miljön via antioxidantenzymer och förbättrat neuroskydd av neuroner via neurotrofiner. För närvarande är det inte förstått om någon av dessa metoder dominerar eller om det är kombinationen av dessa mekanismer som ligger till grund för neuroskydd. Teoretiskt kan alla tre mekanismerna bromsa utvecklingen av PD genom att bryta upp den onda cirkeln av α-synukleinaggregation, mitokondriell toxicitet och oxidativ stress. Dessa påstådda mekanismer kräver ytterligare forskningsuppmärksamhet. Viktigt är att det inte finns några studier såvitt vi vet som har tittat på alla tre mekanismerna tillsammans i en studie. Eftersom det finns inbördes samband mellan de tre mekanismerna är det vettigt att utforska dessa mer i detalj. Viktigt är att det inte är känt hur dessa mekanismer svarar på olika doser av träning. Därför kommer denna studie att undersöka förhållandet mellan träningsdos och dessa mekanismer för att få större insikt i neuroskydd vid PD. Följande är de specifika syftena med denna studie:

Primärt mål 1 (träning och inflammatorisk miljö): Att avgöra om det finns ett samband mellan nuvarande tränings-/fysiska aktivitetsvanor och nivåer av cytokiner, antioxidantenzymer och neurotrofiner efter kontroll av PD-progression, ålder, kön, body mass index, inflammatorisk- relaterade genotyper och antal samsjukligheter.

Hypotes 1: PwP som är regelbundna motionärer kommer att ha mindre inflammation (mer antiinflammatoriska cytokiner och/eller färre pro-inflammatoriska cytokiner) och högre nivåer av antioxidantenzymer och neurotrofiner jämfört med de som inte är vanliga motionärer.

Primärt mål 2 (inflammatorisk miljö jämfört med kontroller): Att avgöra om det finns en skillnad mellan PwP och friska kontroller på nivåer av cytokiner, antioxidantenzymer och neurotrofiner efter kontroll av ålder, kön, kroppsmassaindex, inflammatoriska relaterade genotyper och antal samsjukligheter.

Hypotes 2: PwP kommer att ha högre nivåer av mer inflammation och lägre nivåer av antioxidantenzymer och neurotrofiner jämfört med friska, åldersmatchade kontroller.

Primärt mål 3 (träningsdos och biomarkörer): Att avgöra om det finns en skillnad före och efter 30 minuters aerob träning vid 60-70 % och 75-85 % av den uppskattade maximala hjärtfrekvensen (EMHR) i PwP och friska, ålder -matchade kontroller.

Hypotes 3: Det kommer att finnas en interaktion (t.ex. olika lutning av pro- och antiinflammatoriska cytokiner) mellan tidigare träningsnivå (vanliga motionärer kontra icke-vanliga motionärer som använder Centers for Disease Control (CDC) 150 minuters regelbunden träning per vecka), träningsintensitet (60-70% och 75-85% av EMHR) och status (PwP och kontroll) på förändringen i inflammation, antioxidantenzymer och neurotrofiner.

Primärt mål 4 (biomarkörer i PD): Att bestämma vilken av en rad biomarkörer som är mest associerad med PD jämfört med kontroller och vilken av dessa biomarkörer som är mest associerad med träning och PD-progression (MDS-UPDRS-poäng dividerat med år sedan diagnos) .

Hypotes 4: Bland en rad markörer förväntar sig utredarna att se skillnaden mellan PwP och kontroller för följande: cytokiner, antioxidantenzymer och neurotrofiner.

Hypotes 5: Bland en rad markörer förväntar sig utredarna att se de största förändringarna före och efter träning med högre intensitet i PwP i följande: cytokiner, antioxidantenzymer och neurotrofiner.