Tren nevrobeskyttelse ved Parkinsons sykdom (PDex)

Parkinsons sykdom (PD) er den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen, og rammer anslagsvis 4 millioner individer og 1 % av de over 60 år. Det patologiske kjennetegnet ved PD er Lewy-legemer i nevroner, og disse inklusjonslegemene består i stor grad av feilfoldet α-synuklein. Disse α-synuklein inklusjonslegemene forårsaker mitokondriell respirasjonsdysfunksjon som resulterer i reaktive oksygenarter som forårsaker oksidativt stress; dette fører igjen til mer aggregering av α-synuklein og en ond sirkel følger. Til syvende og sist resulterer denne onde syklusen i dopaminerge nevroncelledød som forårsaker en reduksjon i dopamin i den nigrostriatale banen. Mitokondriell dysfunksjon og påfølgende oksidativt stress er også forårsaket av miljøgifter (f.eks. trikloretylen, paraquat) og nevroinflammasjon, som begge er teoretisert å spille en fremtredende rolle i PD-patologi. På grunn av dette har nevrobeskyttende strategier i PD fokusert på å begrense eksponering for miljøgifter og, enda viktigere, å redusere pro-inflammatoriske mekanismer.

Det har samlet seg bevis på at trening forbedrer symptomer og livskvalitet og er nevrobeskyttende ved PD. I en metaanalyse fant de at regelmessig trening forsinker progresjonen av PD-motoriske symptomer, mobilitet og forverring av balansen. En annen metaanalyse rapporterte en redusert risiko for å utvikle PD i den prekliniske fasen for de som utfører moderat til kraftig trening. En annen metaanalyse viste en risikoreduksjon på 40 % for å utvikle PD for personer som regelmessig utførte moderat til kraftig aktivitet i alderen 35-39 eller i løpet av de siste ti årene. Basert på disse funnene kan det med rimelighet utledes at moderat til kraftig trening før PD-diagnose er nevrobeskyttende. Dessuten kan trening også bremse utviklingen av degenerasjon etter PD-diagnose.

En fremtredende teori som ligger til grunn for nevrobeskyttelse ved PD er at trening kan dempe det pro-inflammatoriske miljøet og dermed beskytte og bremse det progressive tapet av dopaminerge nevroner. Ulike kjemiske mediatorer, antioksidantmidler og cytokiner har vist seg å spille en rolle i utviklingen, progresjonen og alvorlighetsgraden av PD, inkludert interleukin 6 (IL-6) og 10 (IL-10), tumornekrosefaktor (TNF), og interferon gamma-familien (IFNy). Noen av disse kjemikaliene er anti-inflammatoriske og noen er pro-inflammatoriske. Selv om disse er noen av de mest studerte cytokinene, er det mange andre som er understudert i PD, og ​​de kan også bidra til den indre tilstanden til betennelse i PD. Derfor er det viktig å undersøke den kollektive blandingen av disse cytokinene og kjemokinene for å forstå det inflammatoriske miljøet i PD som et resultat av akutt og kronisk trening. Mens regelmessig trening kan være nevrobeskyttende ved PD ved å redusere oksidativt stress, kan frigjøring av antioksidantenzymer via trening (superoksiddismutase (SOD), glutationperoksidase, katalase) også bidra til en generell reduksjon i betennelsestilstanden ved PD.

En annen gruppe forbindelser som er teoretisert å spille en rolle i å redusere PD-progresjon er nevrotrofinene (f.eks. hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor (GDNF)). Alle de tre nevnte nevrotrofinene er aktivitetsavhengige, noe som betyr at de øker som følge av trening. GDNF og BDNF har fått mest oppmerksomhet og er teoretisert for å hjelpe til med nevroregenerering og nevrobeskyttelse ved PD ved å beskytte dopaminerge nevroner. Det er reduserte nivåer av BDNF i de dopaminerge nigrostriatale banene hos personer med PD (PwP). En reduksjon i biotilgjengeligheten av dopamin sammensatt av en reduksjon i BDNF har vist seg å være assosiert med PD-tegn (bevegelsesdysfunksjon, hvilende tremor og bradykinesi). I tillegg kan BDNF også være relatert til et antiinflammatorisk miljø i PD, og ​​derved fremheve behovet for å undersøke cytokinene og nevrotrofinene sammen. Til slutt kan VEGF indirekte påvirke nevrobeskyttelse ved PD ved å forbedre blodtilførselen (angiogenese) og synaptisk aktivitet.

Dermed er det tre mulige mekanismer som er teoretisert for å ligge til grunn for de sykdomsmodifiserende effektene av trening ved PD: redusere det inflammatoriske miljøet via cytokiner, redusere det inflammatoriske miljøet via antioksidantenzymer og forbedret nevrobeskyttelse av nevroner via nevrotrofiner. Foreløpig er det ikke forstått om en av disse metodene dominerer eller om det er kombinasjonen av disse mekanismene som ligger til grunn for nevrobeskyttelse. Teoretisk sett kan alle tre mekanismene bremse utviklingen av PD ved å bryte opp den onde syklusen av a-synukleinaggregering, mitokondriell toksisitet og oksidativt stress. Disse påståtte mekanismene krever ytterligere forskningsoppmerksomhet. Viktigere er det ingen studier vi kjenner til som har sett på alle tre mekanismene samlet i en studie. Siden det er innbyrdes sammenhenger mellom de tre mekanismene, er det fornuftig å utforske disse mer detaljert. Viktigere er det ikke kjent hvordan disse mekanismene reagerer på ulike doser trening. Derfor vil denne studien undersøke forholdet mellom treningsdose og disse mekanismene for å få større innsikt i nevrobeskyttelse ved PD. Følgende er de spesifikke målene for denne studien:

Primært mål 1 (trening og inflammatorisk miljø): Å finne ut om det er en sammenheng mellom nåværende trenings-/fysiske aktivitetsvaner og nivåer av cytokiner, antioksidantenzymer og nevrotrofiner etter kontroll for PD-progresjon, alder, kjønn, kroppsmasseindeks, inflammatorisk- relaterte genotyper, og antall komorbiditeter.

Hypotese 1: PwP som er vanlige mosjonister vil ha mindre betennelser (flere antiinflammatoriske cytokiner og/eller færre pro-inflammatoriske cytokiner) og høyere nivåer av antioksidantenzymer og nevrotrofiner sammenlignet med de som ikke er vanlige mosjonister.

Primært mål 2 (inflammatorisk miljø sammenlignet med kontroller): Å bestemme om det er en forskjell mellom PwP og friske kontroller på nivåer av cytokiner, antioksidantenzymer og nevrotrofiner etter kontroll for alder, kjønn, kroppsmasseindeks, inflammatorisk-relaterte genotyper og antall komorbiditeter.

Hypotese 2: PwP vil ha høyere nivåer av mer betennelse og lavere nivåer av antioksidantenzymer og nevrotrofiner sammenlignet med sunne, alderstilpassede kontroller.

Primært mål 3 (treningsdose og biomarkører): Å finne ut om det er en forskjell før og etter 30 minutter med aerob trening ved 60-70 % og 75-85 % av estimert maksimal hjertefrekvens (EMHR) i PwP og friske, alder -matchede kontroller.

Hypotese 3: Det vil være en interaksjon (f.eks. ulik helning av pro- og anti-inflammatoriske cytokiner) mellom tidligere treningsnivå (vanlige mosjonister versus ikke-vanlige mosjonister som bruker Centers for Disease Control (CDC) 150 minutter regelmessig trening pr. uke), treningsintensitet (60-70 % og 75-85 % av EMHR), og status (PwP og kontroll) på endringen i betennelse, antioksidantenzymer og nevrotrofiner.

Primært mål 4 (biomarkører i PD): Å bestemme hvilken av en rekke biomarkører som er mest assosiert med PD sammenlignet med kontroller, og hvilke av disse biomarkørene som er mest assosiert med trening og PD-progresjon (MDS-UPDRS-score delt på år siden diagnose) .

Hypotese 4: Blant en rekke markører forventer etterforskerne å se forskjellen mellom PwP og kontroller for følgende: cytokiner, antioksidantenzymer og nevrotrofiner.

Hypotese 5: Blant en rekke markører forventer etterforskerne å se de største endringene før og etter trening med høyere intensitet i PwP i følgende: cytokiner, antioksidantenzymer og nevrotrofiner.