Ćwiczenia neuroprotekcyjne w chorobie Parkinsona (PDex)

Choroba Parkinsona (PD) jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, dotykającą około 4 milionów osób i 1% osób w wieku powyżej 60 lat. Patologiczną cechą charakterystyczną PD są ciałka Lewy'ego w neuronach, a te ciałka inkluzyjne składają się głównie z nieprawidłowo sfałdowanej α-synukleiny. Te ciałka inkluzyjne α-synukleiny powodują dysfunkcję układu oddechowego mitochondriów, co skutkuje powstawaniem reaktywnych form tlenu powodujących stres oksydacyjny; to z kolei prowadzi do większej agregacji α-synukleiny i następuje błędne koło. Ostatecznie to błędne koło powoduje śmierć komórek neuronów dopaminergicznych, powodując spadek dopaminy w szlaku nigrostriatalnym. Dysfunkcja mitochondriów i wynikający z niej stres oksydacyjny są również powodowane przez toksyny środowiskowe (np. Z tego powodu strategie neuroprotekcyjne w PD koncentrowały się na ograniczaniu ekspozycji na toksyny środowiskowe i, co ważniejsze, zmniejszaniu mechanizmów prozapalnych.

Gromadzi się dowody na to, że ćwiczenia poprawiają objawy i poprawiają jakość życia oraz mają działanie neuroprotekcyjne w chorobie Parkinsona. W jednej metaanalizie odkryli, że regularne ćwiczenia opóźniają postęp objawów motorycznych PD, ruchliwość i pogorszenie równowagi. W innej metaanalizie wykazano zmniejszone ryzyko rozwoju PD w fazie przedklinicznej u osób wykonujących umiarkowane lub intensywne ćwiczenia. Inna metaanaliza wykazała 40% redukcję ryzyka rozwoju PD u osób regularnie wykonujących umiarkowaną lub intensywną aktywność w wieku 35-39 lat lub w ciągu ostatnich dziesięciu lat. Na podstawie tych wyników można rozsądnie wywnioskować, że umiarkowany lub intensywny wysiłek fizyczny przed rozpoznaniem choroby Parkinsona ma działanie neuroprotekcyjne. Co więcej, ćwiczenia mogą również spowolnić postęp degeneracji po rozpoznaniu PD.

Wybitna teoria leżąca u podstaw neuroprotekcji w PD głosi, że ćwiczenia mogą łagodzić środowisko prozapalne, chroniąc w ten sposób i spowalniając postępującą utratę neuronów dopaminergicznych. Wykazano, że różne mediatory chemiczne, środki przeciwutleniające i cytokiny odgrywają rolę w rozwoju, progresji i ciężkości PD, w tym interleukina 6 (IL-6) i 10 (IL-10), czynnik martwicy nowotworów (TNF), oraz rodzina interferonów gamma (IFNγ). Niektóre z tych substancji chemicznych działają przeciwzapalnie, a inne prozapalnie. Chociaż są to jedne z najczęściej badanych cytokin, istnieje wiele innych, które są niedostatecznie zbadane w PD i mogą również przyczyniać się do wewnętrznego stanu zapalnego w PD. Dlatego ważne jest zbadanie zbiorczej mieszanki tych cytokin i chemokin, aby zrozumieć środowisko zapalne w PD w wyniku ostrych i przewlekłych ćwiczeń. Podczas gdy regularne ćwiczenia fizyczne mogą działać neuroprotekcyjnie w PD poprzez zmniejszanie stresu oksydacyjnego, uwalnianie enzymów antyoksydacyjnych poprzez ćwiczenia (dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), peroksydaza glutationowa, katalaza) może również przyczynić się do ogólnego zmniejszenia stanu zapalnego w PD.

Inną grupą związków, które teoretycznie odgrywają rolę w łagodzeniu progresji PD, są neurotrofiny (np. czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (GDNF)). Wszystkie trzy wyżej wymienione neurotrofiny są zależne od aktywności, co oznacza, że ​​zwiększają się w wyniku ćwiczeń. Najwięcej uwagi poświęcono GDNF i BDNF, które teoretycznie pomagają w neuroregeneracji i neuroprotekcji w PD poprzez ochronę neuronów dopaminergicznych. Występują obniżone poziomy BDNF w dopaminergicznych szlakach nigrostriatalnych u osób z PD (PwP). Wykazano, że zmniejszenie biodostępności dopaminy połączone ze spadkiem BDNF jest związane z objawami choroby Parkinsona (zaburzenia ruchowe, drżenie spoczynkowe i spowolnienie ruchowe). Ponadto BDNF może być również powiązany ze środowiskiem przeciwzapalnym w PD, co podkreśla potrzebę wspólnego badania cytokin i neurotrofin. Wreszcie, VEGF może pośrednio wpływać na neuroprotekcję w PD poprzez poprawę ukrwienia (angiogenezy) i aktywności synaptycznej.

Tak więc istnieją trzy możliwe mechanizmy leżące u podstaw wpływu ćwiczeń modyfikujących przebieg choroby w chP: zmniejszanie środowiska zapalnego przez cytokiny, zmniejszanie środowiska zapalnego przez enzymy antyoksydacyjne i poprawa neuroprotekcji neuronów przez neurotrofiny. Obecnie nie jest jasne, czy jedna z tych metod dominuje, czy też kombinacja tych mechanizmów leży u podstaw neuroprotekcji. Teoretycznie wszystkie trzy mechanizmy mogą spowolnić postęp choroby Parkinsona poprzez przerwanie błędnego koła agregacji α-synukleiny, toksyczności mitochondrialnej i stresu oksydacyjnego. Te rzekome mechanizmy wymagają dalszej uwagi badawczej. Co ważne, według naszej wiedzy nie ma badań, które dotyczyłyby wszystkich trzech mechanizmów razem w jednym badaniu. Ponieważ istnieją wzajemne powiązania między tymi trzema mechanizmami, sensowne jest zbadanie ich bardziej szczegółowo. Co ważne, nie wiadomo, jak te mechanizmy reagują na różne dawki ćwiczeń. Dlatego w tym badaniu zbadany zostanie związek dawki ćwiczeń z tymi mechanizmami, aby uzyskać lepszy wgląd w neuroprotekcję w PD. Oto szczegółowe cele tego badania:

Główny cel 1 (środowisko ćwiczeń i stanu zapalnego): Określenie, czy istnieje związek między obecnymi nawykami związanymi z ćwiczeniami/aktywnością fizyczną a poziomem cytokin, enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin po uwzględnieniu progresji PD, wieku, płci, wskaźnika masy ciała, stanu zapalnego powiązanych genotypów i liczby chorób współistniejących.

Hipoteza 1: PwP, którzy regularnie ćwiczą, będą mieli mniej stanów zapalnych (więcej cytokin przeciwzapalnych i/lub mniej cytokin prozapalnych) oraz wyższy poziom enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin w porównaniu z osobami, które nie ćwiczą regularnie.

Główny cel 2 (porównanie środowiska zapalnego z grupą kontrolną): Określenie, czy istnieje różnica między PwP a zdrowymi osobami kontrolnymi pod względem poziomów cytokin, enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin po uwzględnieniu wieku, płci, wskaźnika masy ciała, genotypów związanych z zapaleniem i liczba chorób współistniejących.

Hipoteza 2: PwP będzie miał wyższy poziom zapalenia i niższy poziom enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi pod względem wieku kontrolami.

Główny cel 3 (dawka ćwiczeń i biomarkery): Określenie, czy istnieje różnica przed i po 30 minutach ćwiczeń aerobowych przy 60-70% i 75-85% szacowanej maksymalnej częstości akcji serca (EMHR) u osób PwP i osób zdrowych w wieku -dopasowane kontrole.

Hipoteza 3: Wystąpi interakcja (np. różne nachylenie cytokin pro- i przeciwzapalnych) pomiędzy wcześniejszym poziomem ćwiczeń (osoby regularnie ćwiczące w porównaniu z osobami ćwiczącymi nieregularnie korzystającymi z Centers for Disease Control (CDC) 150 minut regularnych ćwiczeń na tydzień), intensywność ćwiczeń (60-70% i 75-85% EMHR) oraz status (PwP i kontrola) na zmianę stanu zapalnego, enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin.

Główny cel 4 (biomarkery w PD): Określenie, który z szeregu biomarkerów jest najbardziej związany z PD w porównaniu z grupą kontrolną i który z tych biomarkerów jest najbardziej związany z ćwiczeniami i progresją PD (wynik MDS-UPDRS podzielony przez lata od rozpoznania) .

Hipoteza 4: Wśród szeregu markerów badacze spodziewają się zobaczyć różnicę między PwP a kontrolą dla następujących: cytokin, enzymów antyoksydacyjnych i neurotrofin.

Hipoteza 5: Wśród szeregu markerów, badacze spodziewają się zobaczyć największe zmiany przed i po ćwiczeniach o większej intensywności w PwP w następujących: cytokinach, enzymach antyoksydacyjnych i neurotrofinach.