Neuroproteção do Exercício na Doença de Parkinson (PDex)

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando cerca de 4 milhões de indivíduos e 1% daqueles com mais de 60 anos. A marca patológica da DP são os corpos de Lewy nos neurônios e esses corpos de inclusão são em grande parte compostos de α-sinucleína mal dobrada. Esses corpos de inclusão de α-sinucleína causam disfunção respiratória mitocondrial que resulta em espécies reativas de oxigênio causando estresse oxidativo; isso, por sua vez, leva a mais agregação de α-sinucleína e um ciclo vicioso se segue. Por fim, esse ciclo vicioso resulta na morte das células dos neurônios dopaminérgicos, causando uma diminuição da dopamina na via nigroestriatal. A disfunção mitocondrial e o subsequente estresse oxidativo também são causados ​​por toxinas ambientais (por exemplo, tricloroetileno, paraquat) e neuroinflamação, ambos teoricamente desempenhando um papel proeminente na patologia da DP. Por causa disso, as estratégias neuroprotetoras na DP têm como foco limitar a exposição a toxinas ambientais e, mais importante, diminuir os mecanismos pró-inflamatórios.

Evidências têm se acumulado de que o exercício melhora os sintomas e a qualidade de vida e é neuroprotetor na DP. Em uma meta-análise, eles descobriram que o exercício regular atrasa a progressão dos sintomas motores da DP, a mobilidade e a deterioração do equilíbrio. Outra meta-análise relatou um risco reduzido de desenvolver DP na fase pré-clínica para aqueles que realizam exercícios moderados a vigorosos. Outra meta-análise mostrou uma redução de risco de 40% no desenvolvimento de DP para pessoas que realizam regularmente atividades moderadas a vigorosas entre 35 e 39 anos ou nos últimos dez anos. Com base nesses achados, pode-se deduzir razoavelmente que o exercício moderado a vigoroso antes do diagnóstico de DP é neuroprotetor. Além disso, o exercício também pode retardar a progressão da degeneração após o diagnóstico de DP.

Uma teoria proeminente subjacente à neuroproteção na DP é que o exercício pode atenuar o ambiente pró-inflamatório, protegendo e retardando a perda progressiva de neurônios dopaminérgicos. Vários mediadores químicos, agentes antioxidantes e citocinas demonstraram desempenhar um papel no desenvolvimento, progressão e gravidade da DP, incluindo interleucina 6 (IL-6) e 10 (IL-10), fator de necrose tumoral (TNF), e a família do interferon gama (IFNγ). Alguns desses produtos químicos são anti-inflamatórios e alguns são pró-inflamatórios. Embora essas sejam algumas das citocinas mais comumente estudadas, existem muitas outras que são pouco estudadas na DP e também podem contribuir para o estado interno de inflamação na DP. Portanto, é importante examinar a mistura coletiva dessas citocinas e quimiocinas para entender o meio inflamatório na DP como resultado do exercício agudo e crônico. Embora o exercício regular possa ser neuroprotetor na DP ao reduzir o estresse oxidativo, a liberação de enzimas antioxidantes via exercício (superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase, catalase) também pode contribuir para uma diminuição geral no estado de inflamação na DP.

Outro grupo de compostos teorizado para desempenhar um papel na mitigação da progressão da DP são as neurotrofinas (por exemplo, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF)). Todas as três neurotrofinas mencionadas acima são dependentes da atividade, o que significa que aumentam como resultado do exercício. GDNF e BDNF receberam mais atenção e teoricamente auxiliam na neurorregeneração e na neuroproteção na DP, protegendo os neurônios dopaminérgicos. Há níveis diminuídos de BDNF nas vias nigroestriatais dopaminérgicas em pessoas com DP (PwP). Foi demonstrado que uma redução na biodisponibilidade da dopamina, agravada por uma diminuição no BDNF, está associada a sinais de DP (disfunção do movimento, tremor em repouso e bradicinesia). Além disso, o BDNF também pode estar relacionado a um meio anti-inflamatório na DP, destacando assim a necessidade de investigar as citocinas e neurotrofinas juntas. Por fim, o VEGF pode afetar indiretamente a neuroproteção na DP, melhorando o suprimento sanguíneo (angiogênese) e a atividade sináptica.

Assim, existem três mecanismos possíveis que são teorizados como subjacentes aos efeitos modificadores da doença do exercício na DP: diminuição do meio inflamatório por meio de citocinas, diminuição do meio inflamatório por meio de enzimas antioxidantes e melhora da neuroproteção dos neurônios por meio de neurotrofinas. Atualmente, não se sabe se um desses métodos predomina ou se é a combinação desses mecanismos que fundamentam a neuroproteção. Teoricamente, todos os três mecanismos podem retardar a progressão da DP, quebrando o ciclo vicioso de agregação de α-sinucleína, toxicidade mitocondrial e estresse oxidativo. Esses supostos mecanismos garantem mais atenção à pesquisa. É importante ressaltar que, até onde sabemos, não há estudos que tenham analisado todos os três mecanismos juntos em um estudo. Uma vez que existem inter-relações entre os três mecanismos, faz sentido explorá-los com mais detalhes. É importante ressaltar que não se sabe como esses mecanismos respondem a diferentes doses de exercício. Portanto, este estudo examinará a relação da dose de exercício com esses mecanismos para obter uma maior compreensão da neuroproteção na DP. Seguem os objetivos específicos deste estudo:

Objetivo Primário 1 (exercício e meio inflamatório): Determinar se existe uma associação entre os hábitos atuais de exercício/atividade física e os níveis de citocinas, enzimas antioxidantes e neurotrofinas após o controle da progressão da DP, idade, sexo, índice de massa corporal, genótipos relacionados e número de comorbidades.

Hipótese 1: PcP que se exercitam regularmente terão menos inflamação (mais citocinas anti-inflamatórias e/ou menos citocinas pró-inflamatórias) e níveis mais altos de enzimas antioxidantes e neurotrofinas em comparação com aqueles que não se exercitam regularmente.

Objetivo primário 2 (comparação do meio inflamatório com os controles): determinar se há diferença entre PwP e controles saudáveis ​​nos níveis de citocinas, enzimas antioxidantes e neurotrofinas após o controle de idade, sexo, índice de massa corporal, genótipos relacionados à inflamação e número de comorbidades.

Hipótese 2: PwP terá níveis mais altos de mais inflamação e níveis mais baixos de enzimas antioxidantes e neurotrofinas em comparação com controles saudáveis ​​da mesma idade.

Objetivo Primário 3 (dose de exercício e biomarcadores): Determinar se há diferença antes e depois de 30 minutos de exercício aeróbico a 60-70% e 75-85% da frequência cardíaca máxima estimada (EMHR) em PcP e idade saudável controles combinados.

Hipótese 3: Haverá uma interação (p. semana), intensidade do exercício (60-70% e 75-85% da EMHR) e estado (PwP e controle) sobre a mudança na inflamação, enzimas antioxidantes e neurotrofinas.

Objetivo Primário 4 (biomarcadores na DP): Determinar qual de uma série de biomarcadores está mais associado à DP em comparação com os controles e qual desses biomarcadores está mais associado ao exercício e à progressão da DP (escore MDS-UPDRS dividido por anos desde o diagnóstico) .

Hipótese 4: Entre uma série de marcadores, os investigadores esperam ver a diferença entre PwP e controles para o seguinte: citocinas, enzimas antioxidantes e neurotrofinas.

Hipótese 5: Entre uma série de marcadores, os investigadores esperam ver as maiores mudanças antes e depois do exercício de maior intensidade em PwP no seguinte: citocinas, enzimas antioxidantes e neurotrofinas.