Oefen neuroprotectie bij de ziekte van Parkinson (PDex)

De ziekte van Parkinson (PD) is de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte en treft naar schatting 4 miljoen personen en 1% van de 60-plussers. Het pathologische kenmerk van PD zijn Lewy-lichaampjes in neuronen en deze inclusielichaampjes bestaan ​​grotendeels uit verkeerd gevouwen α-synucleïne. Deze α-synucleïne-inclusielichamen veroorzaken mitochondriale respiratoire disfunctie, wat resulteert in reactieve zuurstofsoorten die oxidatieve stress veroorzaken; dit leidt op zijn beurt tot meer aggregatie van α-synucleïne en er ontstaat een vicieuze cirkel. Uiteindelijk resulteert deze vicieuze cirkel in dopaminerge celdood van neuronen, wat leidt tot een afname van dopamine in de nigrostriatale route. Mitochondriale disfunctie en daaropvolgende oxidatieve stress worden ook veroorzaakt door milieutoxines (bijv. Trichloorethyleen, paraquat) en neuro-inflammatie, waarvan wordt aangenomen dat beide een prominente rol spelen in de PD-pathologie. Daarom zijn neuroprotectieve strategieën bij de ziekte van Parkinson gericht op het beperken van blootstelling aan milieutoxines en, nog belangrijker, het verminderen van pro-inflammatoire mechanismen.

Er is steeds meer bewijs dat lichaamsbeweging de symptomen en de kwaliteit van leven verbetert en neuroprotectief is bij de ziekte van Parkinson. In één meta-analyse ontdekten ze dat regelmatige lichaamsbeweging de progressie van PD-motorische symptomen, mobiliteit en balansverslechtering vertraagt. Een andere meta-analyse rapporteerde een verminderd risico op het ontwikkelen van PD in de preklinische fase voor degenen die matige tot zware inspanning leveren. Een andere meta-analyse toonde een risicoreductie van 40% op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson bij mensen tussen de 35 en 39 jaar die regelmatig matig tot intensief actief waren of in de afgelopen tien jaar. Op basis van deze bevindingen kan redelijkerwijs worden afgeleid dat matige tot zware inspanning voorafgaand aan de diagnose van de ziekte van Parkinson neuroprotectief is. Bovendien kan lichaamsbeweging ook de progressie van degeneratie na de diagnose van de ziekte van Parkinson vertragen.

Een prominente theorie die ten grondslag ligt aan neuroprotectie bij PD is dat lichaamsbeweging het pro-inflammatoire milieu kan verminderen, waardoor het progressieve verlies van dopaminerge neuronen wordt beschermd en vertraagd. Van verschillende chemische bemiddelaars, antioxidanten en cytokines is aangetoond dat ze een rol spelen bij de ontwikkeling, progressie en ernst van PD, waaronder interleukine 6 (IL-6) en 10 (IL-10), tumornecrosefactor (TNF), en de interferon-gamma-familie (IFNγ). Sommige van deze chemicaliën zijn ontstekingsremmend en sommige zijn pro-inflammatoir. Hoewel dit enkele van de meest bestudeerde cytokines zijn, zijn er vele andere die onvoldoende zijn bestudeerd bij de ziekte van Parkinson en die mogelijk ook bijdragen aan de interne staat van ontsteking bij de ziekte van Parkinson. Daarom is het belangrijk om de collectieve mix van deze cytokines en chemokines te onderzoeken om het ontstekingsmilieu bij PD als gevolg van acute en chronische inspanning te begrijpen. Hoewel regelmatige lichaamsbeweging neuroprotectief kan zijn bij PD door oxidatieve stress te verminderen, kan het vrijkomen van antioxiderende enzymen via lichaamsbeweging (superoxide dismutase (SOD), glutathionperoxidase, catalase) ook bijdragen aan een algehele afname van de staat van ontsteking bij PD.

Een andere groep verbindingen waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij het verminderen van de progressie van de ziekte van Parkinson zijn de neurotrofinen (bijv. van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), van de gliale cellijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF)). Alle drie de bovengenoemde neurotrofines zijn activiteitsafhankelijk, wat betekent dat ze toenemen als gevolg van lichaamsbeweging. GDNF en BDNF hebben de meeste aandacht gekregen en er wordt aangenomen dat ze helpen bij neuroregeneratie en neuroprotectie bij de ziekte van Parkinson door dopaminerge neuronen te beschermen. Er zijn verlaagde niveaus van BDNF in de dopaminerge nigrostriatale routes bij mensen met PD (PwP). Er is aangetoond dat een vermindering van de biologische beschikbaarheid van dopamine, verergerd door een afname van BDNF, verband houdt met PD-symptomen (bewegingsdisfunctie, tremor in rust en bradykinesie). Bovendien kan BDNF ook verband houden met een ontstekingsremmend milieu bij de ziekte van Parkinson, wat de noodzaak benadrukt om de cytokines en neurotrofines samen te onderzoeken. Ten slotte kan VEGF indirect de neuroprotectie bij PD beïnvloeden door de bloedtoevoer (angiogenese) en synaptische activiteit te verbeteren.

Er zijn dus drie mogelijke mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze ten grondslag liggen aan de ziektemodificerende effecten van lichaamsbeweging bij de ziekte van Parkinson: vermindering van het ontstekingsmilieu via cytokines, vermindering van het ontstekingsmilieu via antioxiderende enzymen en verbeterde neurobescherming van neuronen via neurotrofines. Momenteel is het niet duidelijk of een van deze methoden overheerst of dat het de combinatie van deze mechanismen is die ten grondslag liggen aan neuroprotectie. Theoretisch kunnen alle drie de mechanismen de progressie van PD vertragen door de vicieuze cirkel van α-synucleïne-aggregatie, mitochondriale toxiciteit en oxidatieve stress te doorbreken. Deze vermeende mechanismen rechtvaardigen verder onderzoek. Belangrijk is dat er voor zover wij weten geen studies zijn die alle drie de mechanismen samen in één studie hebben bekeken. Aangezien er tussen de drie mechanismen onderling verband bestaat, is het zinvol om deze nader te onderzoeken. Belangrijk is dat het niet bekend is hoe deze mechanismen reageren op verschillende doses lichaamsbeweging. Daarom zal deze studie de relatie tussen inspanningsdosis en deze mechanismen onderzoeken om meer inzicht te krijgen in neuroprotectie bij PD. De volgende zijn de specifieke doelstellingen van deze studie:

Primair doel 1 (inspanning en ontstekingsomgeving): Vaststellen of er een verband bestaat tussen de huidige gewoontes van lichaamsbeweging/lichamelijke activiteit en niveaus van cytokines, antioxidante enzymen en neurotrofinen na correctie voor progressie van de ziekte van Parkinson, leeftijd, geslacht, body mass index, inflammatoire- gerelateerde genotypen en aantal comorbiditeiten.

Hypothese 1: Parkinsonpatiënten die regelmatig sporten, hebben minder ontstekingen (meer ontstekingsremmende cytokines en/of minder pro-inflammatoire cytokines) en hogere niveaus van antioxidante enzymen en neurotrofines in vergelijking met mensen die niet regelmatig sporten.

Primair doel 2 (vergelijking ontstekingsmilieu met controles): Om te bepalen of er een verschil is tussen PwP en gezonde controles op niveaus van cytokines, antioxidante enzymen en neurotrofines na controle voor leeftijd, geslacht, body mass index, ontstekingsgerelateerde genotypen en aantal comorbiditeiten.

Hypothese 2: PwP zal hogere niveaus van meer ontstekingen en lagere niveaus van antioxiderende enzymen en neurotrofinen hebben in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd.

Primair doel 3 (inspanningsdosis en biomarkers): Bepalen of er een verschil is voor en na 30 minuten aerobe inspanning bij 60-70% en 75-85% van de geschatte maximale hartslag (EMHR) bij parkinsonpatiënt en gezonde leeftijd -overeenkomende controles.

Hypothese 3: Er zal een interactie zijn (bijv. verschillende helling van pro- en anti-inflammatoire cytokines) tussen het eerdere niveau van lichaamsbeweging (regelmatige sporters versus niet-regelmatige sporters die de Centers for Disease Control (CDC) gebruiken) 150 minuten regelmatige lichaamsbeweging per week), trainingsintensiteit (60-70% en 75-85% van EMHR) en status (PwP en controle) op de verandering in ontsteking, antioxidante enzymen en neurotrofines.

Primair doel 4 (biomarkers bij PD): bepalen welke van een reeks biomarkers het meest geassocieerd is met PD in vergelijking met controles en welke van die biomarkers het meest geassocieerd is met inspanning en PD-progressie (MDS-UPDRS-score gedeeld door jaren sinds diagnose) .

Hypothese 4: Onder een reeks markers verwachten de onderzoekers het verschil te zien tussen PwP en controles voor het volgende: cytokines, antioxidante enzymen en neurotrofines.

Hypothese 5: Van een reeks markers verwachten de onderzoekers de grootste veranderingen voor en na intensievere inspanning bij parkinsonpatiënten in de volgende: cytokines, antioxidante enzymen en neurotrofines.