Neuroprotection par l'exercice dans la maladie de Parkinson (PDex)

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, touchant environ 4 millions de personnes et 1 % des personnes de plus de 60 ans. La caractéristique pathologique de la MP sont les corps de Lewy dans les neurones et ces corps d'inclusion sont en grande partie constitués d'α-synucléine mal repliée. Ces corps d'inclusion d'α-synucléine provoquent un dysfonctionnement respiratoire mitochondrial qui se traduit par des espèces réactives de l'oxygène provoquant un stress oxydatif ; ceci, à son tour, conduit à une plus grande agrégation de l'α-synucléine et un cercle vicieux s'ensuit. En fin de compte, ce cercle vicieux entraîne la mort cellulaire des neurones dopaminergiques entraînant une diminution de la dopamine dans la voie nigrostriée. Le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif qui en résulte sont également causés par des toxines environnementales (par exemple, le trichloroéthylène, le paraquat) et la neuroinflammation, qui sont toutes deux supposées jouer un rôle de premier plan dans la pathologie de la MP. Pour cette raison, les stratégies neuroprotectrices dans la MP se sont concentrées sur la limitation de l'exposition aux toxines environnementales et, plus important encore, sur la diminution des mécanismes pro-inflammatoires.

Les preuves s'accumulent que l'exercice améliore les symptômes et la qualité de vie et est neuroprotecteur dans la MP. Dans une méta-analyse, ils ont découvert que l'exercice régulier retarde la progression des symptômes moteurs de la MP, la mobilité et la détérioration de l'équilibre. Une autre méta-analyse a rapporté un risque réduit de développer la MP dans la phase préclinique pour ceux qui pratiquent un exercice modéré à vigoureux. Une autre méta-analyse a montré une réduction de 40 % du risque de développer la maladie de Parkinson chez les personnes pratiquant régulièrement une activité modérée à vigoureuse âgées de 35 à 39 ans ou au cours des dix années précédentes. Sur la base de ces résultats, on peut raisonnablement déduire que l'exercice modéré à vigoureux avant le diagnostic de MP est neuroprotecteur. De plus, l'exercice peut également ralentir la progression de la dégénérescence après le diagnostic de MP.

Une théorie importante sous-jacente à la neuroprotection dans la MP est que l'exercice peut atténuer le milieu pro-inflammatoire, protégeant et ralentissant ainsi la perte progressive des neurones dopaminergiques. Il a été démontré que divers médiateurs chimiques, agents antioxydants et cytokines jouent un rôle dans le développement, la progression et la gravité de la MP, notamment l'interleukine 6 (IL-6) et 10 (IL-10), le facteur de nécrose tumorale (TNF), et la famille des interférons gamma (IFNγ). Certains de ces produits chimiques sont anti-inflammatoires et certains sont pro-inflammatoires. Bien qu'il s'agisse de certaines des cytokines les plus couramment étudiées, il en existe de nombreuses autres qui sont sous-étudiées dans la MP et elles peuvent également contribuer à l'état interne de l'inflammation dans la MP. Par conséquent, il est important d'examiner le mélange collectif de ces cytokines et chimiokines pour comprendre le milieu inflammatoire dans la MP à la suite d'un exercice aigu et chronique. Alors que l'exercice régulier peut être neuroprotecteur dans la MP en réduisant le stress oxydatif, la libération d'enzymes antioxydantes via l'exercice (superoxyde dismutase (SOD), glutathion peroxydase, catalase) peut également contribuer à une diminution globale de l'état d'inflammation dans la MP.

Un autre groupe de composés théorisés pour jouer un rôle dans l'atténuation de la progression de la MP sont les neurotrophines (par exemple, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF)). Les trois neurotrophines susmentionnées dépendent de l'activité, ce qui signifie qu'elles augmentent à la suite de l'exercice. Le GDNF et le BDNF ont reçu le plus d'attention et sont théorisés pour aider à la neurorégénération et à la neuroprotection dans la MP en protégeant les neurones dopaminergiques. Il y a une diminution des niveaux de BDNF dans les voies dopaminergiques nigro-striées chez les personnes atteintes de MP (PwP). Il a été démontré qu'une réduction de la biodisponibilité de la dopamine aggravée par une diminution du BDNF est associée à des signes de MP (dysfonctionnement du mouvement, tremblement au repos et bradykinésie). De plus, le BDNF peut également être lié à un milieu anti-inflammatoire dans la MP, soulignant ainsi la nécessité d'étudier ensemble les cytokines et les neurotrophines. Enfin, le VEGF peut avoir un impact indirect sur la neuroprotection dans la MP en améliorant l'apport sanguin (angiogenèse) et l'activité synaptique.

Ainsi, il existe trois mécanismes possibles qui sont théorisés pour sous-tendre les effets modificateurs de la maladie de l'exercice dans la MP : la diminution du milieu inflammatoire via les cytokines, la diminution du milieu inflammatoire via les enzymes antioxydantes et l'amélioration de la neuroprotection des neurones via les neurotrophines. Actuellement, on ne sait pas si l'une de ces méthodes prédomine ou si c'est la combinaison de ces mécanismes qui sous-tend la neuroprotection. Théoriquement, les trois mécanismes peuvent ralentir la progression de la MP en brisant le cercle vicieux de l'agrégation de l'α-synucléine, de la toxicité mitochondriale et du stress oxydatif. Ces prétendus mécanismes justifient une attention plus approfondie de la recherche. Il est important de noter qu'à notre connaissance, aucune étude n'a examiné les trois mécanismes ensemble dans une seule étude. Puisqu'il existe des interrelations entre les trois mécanismes, il est logique de les explorer plus en détail. Surtout, on ne sait pas comment ces mécanismes réagissent à différentes doses d'exercice. Par conséquent, cette étude examinera la relation entre la dose d'exercice et ces mécanismes afin de mieux comprendre la neuroprotection dans la MP. Voici les objectifs spécifiques de cette étude :

Objectif principal 1 (exercice et milieu inflammatoire) : déterminer s'il existe une association entre les habitudes actuelles d'exercice/d'activité physique et les niveaux de cytokines, d'enzymes antioxydantes et de neurotrophines après avoir contrôlé la progression de la MP, l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, l'inflammation génotypes apparentés et nombre de comorbidités.

Hypothèse 1 : Les PwP qui font de l'exercice régulièrement auront moins d'inflammation (plus de cytokines anti-inflammatoires et/ou moins de cytokines pro-inflammatoires) et des niveaux plus élevés d'enzymes antioxydantes et de neurotrophines par rapport à ceux qui ne font pas d'exercice régulier.

Objectif principal 2 (comparaison du milieu inflammatoire avec les témoins) : déterminer s'il existe une différence entre PwP et les témoins sains sur les niveaux de cytokines, d'enzymes antioxydantes et de neurotrophines après avoir contrôlé l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, les génotypes liés à l'inflammation et nombre de comorbidités.

Hypothèse 2 : PwP aura des niveaux plus élevés d'inflammation et des niveaux inférieurs d'enzymes antioxydantes et de neurotrophines par rapport aux témoins sains et appariés selon l'âge.

Objectif principal 3 (dose d'exercice et biomarqueurs) : déterminer s'il existe une différence avant et après 30 minutes d'exercice aérobie à 60-70 % et 75-85 % de la fréquence cardiaque maximale estimée (EMHR) chez PwP et en bonne santé, âge -contrôles assortis.

Hypothèse 3 : Il y aura une interaction (par exemple, une pente différente des cytokines pro- et anti-inflammatoires) entre le niveau d'exercice antérieur (utilisateurs réguliers par rapport aux utilisateurs non réguliers utilisant les Centers for Disease Control (CDC) 150 minutes d'exercice régulier par semaine), l'intensité de l'exercice (60-70 % et 75-85 % de l'EMHR) et l'état (PwP et contrôle) sur le changement de l'inflammation, des enzymes antioxydantes et des neurotrophines.

Objectif principal 4 (biomarqueurs dans la MP) : déterminer lequel d'un ensemble de biomarqueurs est le plus associé à la MP par rapport aux témoins et lequel de ces biomarqueurs est le plus associé à l'exercice et à la progression de la MP (score MDS-UPDRS divisé par le nombre d'années depuis le diagnostic) .

Hypothèse 4 : Parmi un éventail de marqueurs, les chercheurs s'attendent à voir la différence entre PwP et les témoins pour les éléments suivants : les cytokines, les enzymes antioxydantes et les neurotrophines.

Hypothèse 5 : Parmi un éventail de marqueurs, les chercheurs s'attendent à voir les plus grands changements avant et après un exercice d'intensité plus élevée chez PwP dans les éléments suivants : les cytokines, les enzymes antioxydantes et les neurotrophines.