再発/難治性マントル細胞リンパ腫における遺伝的リスク階層化ベネトクラクス、イブルチニブ、リツキシマブ（±ナビトクラクス）

RR MCL（50% TP53 異常）患者におけるイブルチニブとベネトクラクスの併用は、AIM1 研究で検討されました。 CR率は71%(p<0.001)で、推定15か月PFSは78%、18か月OSは74%であることが実証されました。 重要なのは、104～105人に1人の感度でASO-PCRを使用した場合、全患者の56％、CRを達成した患者の82％がMRD陰性であったことである。 この組み合わせは忍容性が高く、下痢 (83%)、疲労 (75%)、吐き気または嘔吐 (71%) などの一般に軽度の副作用が認められました。 腫瘍溶解はコホートの 8% (n=2) で発生しました。 これらの結果により、RR MCL患者を対象にイブルチニブとイブルチニブ・ベネトクラクスを比較するグローバル第III相登録研究が開始されました（臨床試験番号NCT03112174）。

抗 CD20 モノクローナル抗体 (mAb) の追加により、緩徐進行性および進行性の B 細胞リンパ腫の転帰が大幅に改善されました。 たとえば、オーストラリアでは、リツキシマブが標準治療計画に組み込まれたことにより、5 年 OS が 1997 年の 53.4% から 2007 年の 67.9% に改善しました。 RR MCL患者を対象とした第II相試験では、イブルチニブにリツキシマブを追加すると、イブルチニブ単独療法（21％）よりもかなり高いCR率（44％）が得られました。抗CD20モノクローナル抗体とBTKおよびBCLの併用-2 阻害剤は、RR MCL (n=12) においてオビヌツズマブとイブルチニブおよびベネトクラクスを組み合わせた OSASIS 研究で検討されました。 ベネトクラクスは 200 ～ 800 mg の用量範囲で投与されました。この組み合わせにより、CR を達成した人の 77% で高い奏効率と MRD 陰性が得られました。 毒性には、血液学的グレード 3～4 の AE (58%)、用量制限毒性 (DLT) はなく、臨床的に重大な非血液学的グレード 3～4 の AE は含まれませんでした。 ただし、この小規模な研究では、遺伝的に定義されたリスクグループの CR 率と MRD 陰性率がどの程度であるかは不明です。

AIM1の有望な結果にも関わらず、患者の約30％がイブルチニブとベネトクラクスの併用療法に反応しなかったか、最初にCRを達成した後試験治療中に再発した。 これらの患者のゲノム分析により、奏効が持続した患者と比較して9p21.1-24.3が特定された BCL-xL.20の転写アップレギュレーションによる耐性機構としてのSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体（SMARCA2および/またはSMARCA4 mut/del）の喪失または変異 これは、ベネトクラクスの標的とならない BCL2 ファミリータンパク質であるため、ベネトクラクスベースの治療に対して選択的な利点をもたらします。

BCL2/BCL-XL/BCL-W 阻害剤である Navitoclax は、SWI/SNF 変異細胞の耐性を克服し、イブルチニブとベネトクラクスの組み合わせに対して再感作できることが in vitro データによって証明されました。ベネトクラクスは最近、RR 急性リンパ芽球性白血病 (ALL) およびリンパ芽球性リンパ腫で研究されています。 ベネトクラクスは、1日目に200mg、その後毎日400mg投与されました。 Navitoclax は 3 つの用量レベル (25mg、50mg、45kg を超える場合は 100mg) で投与されました。 一般的な非血液学的 AE には下痢 (47%)、吐き気 (47%)、低カリウム血症 (45%)、腹痛 (43%) が含まれ、グレード 3 ～ 4 の血液学的 AE には発熱性好中球減少症 (47%)、血小板減少症 (26%) が含まれていました。貧血 (17%)。 この研究におけるグレード 3 ～ 4 の血小板減少症の発生率は、navitoclax の毒性プロファイルに関する既存のデータと一致しています。 これは、navitoclax を介した Bcl-XL の阻害によって引き起こされ、血小板アポトーシスの加速を引き起こします。 ベネトクラクスと併用すると、ナビトクラクスの用量を減らすことができ、血小板への影響を軽減できます。

ナビトクラックスとリツキシマブの併用に関する発表されたデータはありませんが、CLL および緩悪性リンパ腫におけるリツキシマブとナビトクラックスの安全性と相乗効果は、いずれかの薬剤を単独で使用した第 I 相試験よりも優れた奏効率を示すことが報告されています。

AIM1 研究では、イブルチニブとベネトクラクスが RR MCL 患者にとって非常に効果的な治療戦略であることが実証されました。 対応する付随的な質問には次のようなものがあります。

1. ベネトクラクスとイブルチニブの組み合わせにリツキシマブを追加すると、反応 RR MCL の深さと持続性が増加しますか?
2. 高リスクRR MCLにnavitoclaxを追加するとCR率が改善するでしょうか?
3. これらの組み合わせの安全性と忍容性はどのようなものですか?

時間差での薬剤導入と用量漸増の理論的根拠は次のとおりです。

1. ベネトクラクス前のイブルチニブとリツキシマブの導入（および高リスク群のナビトクラクス）：

   • イブルチニブリードインはリンパ腫細胞をベネトクラクスに対して感作させると期待される
   • 腫瘍細胞数を減少させるためのリツキシマブ誘発性の迅速な細胞減少、したがってBH3模倣物に適応できるMCL細胞を有する患者のリスクを減少させる
   • 標準リスクコホートのAIM1と同じイブルチニブとベネトクラクスの投与スケジュールを維持すると、AIM1との直接比較が可能になる

2. ナビトクラックスの投与量:

   • BCL-xL がベネトクラクスとイブルチニブに反応して急速に上方制御される能力を考慮すると、ナビトクラクスとベネトクラクスの同時投与は非常に重要です。 したがって、Navitoclax は第 4 週、つまり 3 週間後に導入されます。
   • ナビトクラクス投与中の血小板数の回復は骨髄による代償機構に依存しており、ベネトクラクスによって抑制される可能性があることを当社は認識していますが、BCL-XLを効果的に阻害するために、慎重に漸増して目標用量200mgを提案します。血小板数に基づいて初回用量50mgから
   • さらに、navitoclax 誘発性血小板減少症の回復は骨髄予備能に部分的に依存すると考えられます。 MCL における骨髄関与は症例の 5,029 ～ 63%30 で報告されており、これは CLL や ALL よりも大幅に低いです。 したがって、血小板数に対するナビトクラックスの影響は、骨髄浸潤の程度がより高い疾患よりもMCLの方がよりよく補償されると予想されます。 重要なのは、AIM1 研究の患者 24 人中 2 人 (8%) だけが、スクリーニング時に血小板数が 75 x 109/L 未満であったことです。 最初の 16 週間を通じて、血小板数は患者の 92% で >75 x 109/L、96% で >50 x 109/L を維持しました (未発表データ)
   • さらに、グレード3～4の血小板減少症によって悪化するイブルチニブ関連の出血のリスクを軽減するために、血小板数が25×109/L以上になり、さらなる出血がなくなるまでイブルチニブとナビトクラクスの投与は中止される。