Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Genetisk risiko-stratifisert Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) ved residiverende/refraktært mantelcellelymfom

8. august 2024 oppdatert av: Peter MacCallum Cancer Centre, Australia

En fase II-studie av genetisk risiko-stratifisert kombinasjon av Venetoclax, Ibrutinib og Rituximab (med og uten Navitoclax) hos pasienter med residiverende og refraktært mantelcellelymfom (AIM2)

Dette er en åpen, multisenter, fase II-studie der RR MCL-pasienter vil bli genetisk risikostratifisert til standardrisiko (ingen 9p21.1-24.3 tap, ingen SMARCA2 eller SMARCA4 mut/del) og høy risiko (9p21.1-24.3 tap, SMARCA2 og/eller SMARCA4 mut/del).

Pasienter uten høyrisikomutasjonene vil bli behandlet med ibrutinib, rituximab og venetoclax. Pasienter med høyrisikomutasjonene vil bli behandlet med ibrutinib, rituximab, venetoclax og navitoclax.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Kombinasjonen av ibrutinib og venetoclax hos pasienter med RR MCL (50 % avvikende TP53) ble undersøkt i AIM1-studien. Den viste en CR-rate på 71 % (p<0,001) med en estimert 15 måneders PFS og 18 måneders OS på henholdsvis 78 % og 74 %. Viktigere, ved bruk av ASO-PCR med sensitivitet på 1 av 104-105, var 56 % av alle pasienter og 82 % av de som hadde oppnådd CR MRD-negative. Kombinasjonen ble godt tolerert med generelt lavgradige bivirkninger inkludert diaré (83 %), tretthet (75 %) og kvalme eller oppkast (71 %). Tumorlyse skjedde i 8 % (n=2) av kohorten. Disse resultatene førte til initiering av en global fase III-registreringsstudie som sammenlignet ibrutinib vs ibrutinib-venetoclax hos pasienter med RR MCL (ClinicalTrials nummer NCT03112174).

Tilsetning av anti-CD20 monoklonale antistoffer (mAb) har betydelig forbedret resultatene ved indolente og aggressive B-celle lymfomer. For eksempel, i Australia, har 5-års OS forbedret seg fra 53,4 % i 1997 til 67,9 % i 2007, hovedsakelig på grunn av inkorporering av rituximab i standardbehandlingsregimene. I en fase II-studie av pasienter med RR MCL, resulterte tillegg av rituximab til ibrutinib i en betydelig høyere CR-rate (44 %) enn med ibrutinib monoterapi (21 %). Kombinasjonen av en anti-CD20 mAb med en BTK og BCL -2-hemmer ble utforsket i OSASIS-studien som kombinerte obinutuzumab med ibrutinib og venetoclax i RR MCL (n=12). Venetoclax ble administrert i doseområdet 200-800 mg. Kombinasjonen resulterte i høye responsrater og MRD-negativitet hos 77 % av de som hadde oppnådd CR. Toksisitet inkluderte hematologiske grad 3-4 bivirkninger (58 %), ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) og ingen klinisk signifikante ikke-hematologiske grad 3-4 bivirkninger. Det er imidlertid ukjent hva CR-raten og MRD-negativitetsratene er i genetisk definerte risikogrupper i denne lille studien.

Til tross for de oppmuntrende resultatene av AIM1, klarte omtrent 30 % av pasientene ikke å respondere på kombinasjonen av ibrutinib og venetoclax eller fikk tilbakefall mens de var i studiebehandling etter å ha oppnådd CR. Genomisk analyse av disse pasientene sammenlignet med de som hadde vedvarende respons identifiserte 9p21.1-24.3 tap eller mutasjoner i SWI/SNF-kromatinremodelleringskomplekset (SMARCA2 og/eller SMARCA4 mut/del) som mekanismer for resistens gjennom transkripsjonell oppregulering av BCL-xL.20 Dette er et BCL2-familieprotein som ikke er målrettet av venetoklaks, og gir derfor en selektiv fordel mot venetoklaksbasert terapi.

Navitoclax, en BCL2/BCL-XL/BCL-W-hemmer, ble demonstrert av våre in vitro-data for å være i stand til å overvinne resistensen i SWI/SNF-mutantceller, ved å gjøre dem sensibiliserte for kombinasjonen ibrutinib-venetoclax. Kombinasjonen av navitoclax og venetoclax har nylig blitt utforsket i RR akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfoblastisk lymfom. Venetoclax ble administrert ved 200 mg på dag 1 etterfulgt av 400 mg daglig deretter. Navitoclax ble administrert i 3 dosenivåer (25 mg, 50 mg og hvis >45 kg også 100 mg). Vanlige ikke-hematologiske bivirkninger inkluderte diaré (47 %), kvalme (47 %), hypokalemi (45 %) og magesmerter (43 %), mens grad 3-4 hematologiske bivirkninger inkluderte febril nøytropeni (47 %), trombocytopeni (26 %) og anemi (17 %). Forekomsten av grad 3-4 trombocytopeni i denne studien samsvarer med eksisterende data om toksisitetsprofil for navitoklaks. Det er forårsaket av navitoklaks-mediert hemming av Bcl-XL som fører til akselerert blodplateapoptose. Kombinasjon med venetoclax gir lavere doser av navitoclax som kan dempe effekten på blodplater.

Selv om det ikke er publiserte data om kombinasjonen av navitoclax og rituximab, er sikkerheten og synergien til rituximab og navitoclax ved KLL og indolent lymfom rapportert med bedre responsrate enn i fase I-studier med begge midler alene.

AIM1-studien viste at ibrutinib og venetoclax er en svært effektiv behandlingsstrategi for pasienter med RR MCL. Hjelpespørsmål som vi vil ta opp inkluderer:

  1. Kan tillegg av rituximab til venetoclax og ibrutinib-kombinasjonen øke dybden og varigheten av responsen RR MCL?
  2. Kan tillegg av navitoclax i høyrisiko RR MCL forbedre CR?
  3. Hva er sikkerheten og toleransen til disse kombinasjonene?

Begrunnelsen for forskjøvet legemiddelintroduksjon og dosetitrering:

  1. Ibrutinib og rituximab innledning før venetoklaks (og navitoklaks i høyrisikogruppe):

    • Ibrutinib-innføring forventes å sensibilisere lymfomcellene for venetoklaks
    • Rituximab-indusert rask cytoreduksjon for å redusere tumorcelleantallet og dermed risikoen for at pasienter har MCL-celler som er i stand til å tilpasse seg BH3-mimetikkene
    • Å opprettholde samme doseringsplan for ibrutinib og venetoclax som AIM1 i standardrisiko-kohorten vil tillate direkte sammenligning med AIM1

  2. Navitoclax dosering:

    • Gitt evnen til BCL-xL til å bli raskt oppregulert som respons på venetoklaks og ibrutinib, er samtidig administrering av navitoklaks og venetoklaks avgjørende. Navitoclax vil derfor bli introdusert i uke 4, dvs. etter 3 uker
    • Vi erkjenner at gjenoppretting av blodplateantallet mens du bruker navitoclax er avhengig av kompenserende mekanismer av benmargen, som kan undertrykkes av venetoclax, men for å effektivt hemme BCL-XL foreslår vi en måldose på 200 mg med forsiktig opptitrering fra en startdose på 50 mg som veiledet av antall blodplater
    • Videre vil utvinning av navitoklaks-indusert trombocytopeni delvis avhenge av benmargsreserven. Benmargsinvolvering i MCL er rapportert i 5029-63 %30 av tilfellene, noe som er betydelig lavere enn ved KLL eller ALL. Vi forventer derfor at virkningen av navitoclax på antall blodplater vil bli bedre kompensert ved MCL enn ved sykdommer med større grad av benmargsinfiltrasjon. Viktigere, bare 2 av 24 pasienter (8 %) i AIM1-studien hadde et blodplateantall på <75 x 109/L ved screening. Gjennom de første 16 ukene forble blodplateantallet >75 x 109/L hos 92 % og >50 x 109/L hos 96 % av pasientene (upubliserte data)
    • I tillegg, for å redusere risikoen for ibrutinib-relatert blødning forverret av grad 3-4 trombocytopeni, vil ibrutinib og navitoclax holdes tilbake inntil antall blodplater er ≥25 x 109/l og det ikke er flere blødninger.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

40

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • Queensland
      • Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
        • Princess Alexandra Hospital
    • South Australia
      • Bedford Park, South Australia, Australia, 5042
        • Flinders Medical Centre
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australia, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Pasienten må være ≥ 18 år.
  2. Pasienten må ha en bekreftet diagnose av MCL i henhold til Verdens helseorganisasjons ([WHO] 2008) kriterier, og ha mottatt minst én tidligere linje med systemisk terapi for sin sykdom. Pasienter som nylig har begynt på ibrutinib (≤4 uker) vil få lov til å melde seg inn så lenge det på registreringstidspunktet er målbar sykdom og ingen sykdomsprogresjon.
  3. Pasienten krever behandling etter utforskerens oppfatning, og har minst ett sted med undersøkelsesbar sykdom som ikke tidligere er bestrålet (som lymfeknute med største diameter ≥1,5 cm, eller utvetydig hepatomegali/splenomegali).
  4. Pasienten har en ytelsesscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2 .

  5. Pasienten må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon uavhengig av vekstfaktorstøtte ved screening som følger:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 x 109/L (nøytropeni på grunn av marginfiltrasjon kan støttes av vekstfaktorer)
    • Blodplater ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L hvis redusert antall på grunn av marginfiltrasjon; antall blodplater ved inngangen må være uavhengig av transfusjon innen 7 dager)

  6. Pasienter må ha tilstrekkelig koagulasjons-, nyre- og leverfunksjon, i henhold til laboratoriereferanseområdet ved screening som følger:

    • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN)
    • Beregnet kreatininclearance på minst 30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller en 24-timers urinsamling (vedlegg 2)
    • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN av institusjonens normalområde
    • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN. Pasienter med dokumentert Gilberts syndrom kan ha bilirubin > 1,5 × ULN

  7. Kvinnelige pasienter i fertil alder og ikke-sterile mannlige pasienter (med partner(e) i fertil alder) må praktisere minst én av følgende prevensjonsmetoder med partner(e) fra første studielegemiddeladministrasjon til 90 dager etter siste dose studiemedisin:

    • Total avholdenhet fra samleie som den foretrukne livsstilen til pasienten; periodisk abstinens er ikke akseptabelt
    • Kirurgisk steril(e) partner(er); akseptable sterilitetsoperasjoner er: vasektomi, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi
    • Intrauterin enhet
    • Dobbelbarrieremetode (prevensjonssvamp, membran eller livmorhalshette med sæddrepende gelé eller krem ​​OG kondom)
    • Hormonelle prevensjonsmidler (orale, parenterale eller transdermale) i minst 3 måneder før administrasjon av studiemedisin
  8. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ serum (beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinner som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert for denne studien.
  9. Mannlige pasienter må godta å avstå fra sæddonasjon, fra den første administrasjonen av studiemedikamentet til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
  10. Pasienten er i stand til å svelge hele tabletter.
  11. Pasienten (eller deres juridisk akseptable representanter) må signere et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

  1. Pasienten har gjennomgått en allogen stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene eller har for tiden aktiv graft-vs-host-sykdom som krever bruk av immunsuppressiva.
  2. Pasienten har aktive og ukontrollerte autoimmune cytopenier (i 2 uker), inkludert autoimmun hemolytisk anemi og immun trombocytopenisk purpura.
  3. Pasienten har nå sentralnervesystemet (CNS) involvering av MCL.
  4. Pasienter som for tiden fikk ibrutinib i >4 uker eller tidligere har fått en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer eller B-celle lymfom 2 (bcl-2)-hemmer.

  5. Pasienten har fått følgende innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

    • Monoklonalt antistoff gitt med anti-neoplastisk hensikt

  6. Pasienten har fått noe av det følgende innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller har ikke kommet seg til mindre enn CTCAE grad 2 klinisk signifikant(e) bivirkning(er)/toksisitet(er) av forrige behandling:

    • Enhver kreftbehandling inkludert kjemoterapi eller strålebehandling
    • Utredningsterapi, inkludert målrettede småmolekylære midler

  7. Pasienten har fått følgende innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

    • Steroidbehandling gitt med anti-neoplastisk hensikt

  8. Pasienter trenger kontinuerlig behandling med:

    • Potente CYP3A-hemmere (som indinavir, ketokonazol og klaritromycin)
    • Potente CYP3A-induktorer (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin eller johannesurt)
    • Warfarin, eller tilsvarende vitamin K-antagonist
    • Antiretrovirale medisiner.

  9. Pasienten har konsumert følgende innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

    • Grapefrukt, eller
    • Grapefruktprodukter, eller
    • Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), eller
    • Stjernefrukt
  10. Pasienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller en klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification

  11. Pasienten har en livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av orale legemidler, eller sette studieresultatene i urimelig risiko:

    • Spesifikt er en pasient med historie med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før innmelding ekskludert

  12. Pasienten har tidligere hatt andre aktive maligniteter enn MCL i løpet av de siste 2 årene før studiestart, med unntak av:

    • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen
    • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
    • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt
  13. Pasienten har aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller aktivt hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika.
  14. Mottok levende, svekkede vaksiner innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
  15. Større operasjon innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Standard-risiko kohort
Pasienter uten høyrisikomutasjonene (ingen 9p21.1-24.3 tap, ingen SMARCA2 eller SMARCA4 mut/del) vil bli behandlet med ibrutinib, rituximab og venetoclax.
Legemiddel: Ibrutinib
560 mg daglig kontinuerlig
Andre navn:
  • imbruvica
Legemiddel: Venetoclax
Muntlig daglig. Doseøkning hver 7. dag (hvis ingen TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg og 400 mg
Andre navn:
  • Venclexta
Legemiddel: Rituximab
375mg/m2, intravenøst. Skal gis på dag 1 i uke 1, 2, 3, 4 i C1 og dag 1 i C2-C8
Andre navn:
  • Rituxan
Eksperimentell: Høyrisiko-kohort
Pasienter med høyrisikomutasjonene (9p21.1-24.3 tap, SMARCA2 og/eller SMARCA4 mut/del) vil bli behandlet med ibrutinib, rituximab, venetoclax og navitoclax.
Legemiddel: Ibrutinib
560 mg daglig kontinuerlig
Andre navn:
  • imbruvica
Legemiddel: Venetoclax
Muntlig daglig. Doseøkning hver 7. dag (hvis ingen TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg og 400 mg
Andre navn:
  • Venclexta
Legemiddel: Rituximab
375mg/m2, intravenøst. Skal gis på dag 1 i uke 1, 2, 3, 4 i C1 og dag 1 i C2-C8
Andre navn:
  • Rituxan
Legemiddel: Navitoclax
Muntlig daglig. Doseøkning hver 14. dag (hvis plt >75x10^9/L) 50mg, 100mg, 150mg og 200mg (måldose)
Andre navn:
  • ABT-263

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Dybde av MCL-respons på venetoclax og ibrutinib i kombinasjon med rituximab som bestemt av MRD ved 16 uker.
Tidsramme: 2,5 år
Standard risiko MCL (ingen 9p21.1-24.3 tap, SMARCA2 eller SMARCA4 mut/del): for å evaluere dybden av respons på venetoclax og ibrutinib i kombinasjon med rituximab ved behandling av pasienter med MCL, bestemt av MRD-clearance rate ved 16 uker.
2,5 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Peter MacCallum Cancer Centre, Australia

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. september 2023

Primær fullføring (Antatt)

1. juni 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. juni 2029

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

1. mai 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. mai 2023

Først lagt ut (Faktiske)

18. mai 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

12. august 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

8. august 2024

Sist bekreftet

1. august 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 21/001

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere