Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) stratificati geneticamente a rischio nel linfoma mantellare recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
2. Il paziente deve avere una diagnosi confermata di MCL secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità ([WHO] 2008) e aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica per la malattia. I pazienti che hanno recentemente iniziato il trattamento con ibrutinib (≤4 settimane) potranno arruolarsi purché al momento dell'arruolamento vi sia una malattia misurabile e nessuna progressione della malattia.
3. Il paziente richiede un trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore e ha almeno un sito di malattia valutabile non precedentemente irradiato (come linfonodo con diametro maggiore ≥1,5 cm o epatomegalia/splenomegalia inequivocabile).
4. Il paziente ha un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2 .

5. Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo indipendente dal supporto del fattore di crescita allo screening come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 x 109/L (la neutropenia dovuta a infiltrazione midollare può essere supportata da fattori di crescita)
   • Piastrine ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L se conta ridotta a causa di infiltrazione midollare; la conta piastrinica all'ingresso deve essere indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni)

6. I pazienti devono avere un'adeguata coagulazione, funzionalità renale ed epatica, secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio allo screening come segue:

   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN)
   • Clearance della creatinina calcolata di almeno 30 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o una raccolta delle urine delle 24 ore (Appendice 2)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN dell'intervallo normale dell'istituto
   • Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert documentata possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN

7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile non sterili (con partner in età fertile) devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite con il/i partner dalla somministrazione iniziale del farmaco oggetto dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

   • Astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito del paziente; l'astinenza periodica non è accettabile
   • Partner(i) chirurgicamente sterili; interventi di sterilità accettabili sono: vasectomia, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia
   • Dispositivo intrauterino
   • Metodo a doppia barriera (spugna contraccettiva, diaframma o cappuccio cervicale con gelatine o creme spermicide E preservativo)
   • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali o transdermici) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo su siero (beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG]) o urina allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
9. I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma, dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Il paziente è in grado di deglutire compresse intere.
11. Il paziente (oi suoi rappresentanti legalmente riconosciuti) deve firmare un documento di consenso informato indicando di aver compreso lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e di essere disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. - Il paziente ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 6 mesi o attualmente ha una malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede l'uso di immunosoppressori.
2. Il paziente presenta citopenie autoimmuni attive e non controllate (da 2 settimane), tra cui anemia emolitica autoimmune e porpora trombocitopenica immunitaria.
3. Il paziente ha un attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del MCL.
4. Pazienti attualmente in trattamento con ibrutinib per >4 settimane o che hanno ricevuto in precedenza un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) o un inibitore del linfoma 2 a cellule B (bcl-2).

5. Il paziente ha ricevuto quanto segue entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Anticorpo monoclonale somministrato con intento antineoplastico

6. Il paziente ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso a meno di effetti avversi/tossicità clinicamente significativi di grado 2 CTCAE della terapia precedente:

   • Qualsiasi terapia antitumorale inclusa la chemioterapia o la radioterapia
   • Terapia sperimentale, inclusi agenti mirati a piccole molecole

7. Il paziente ha ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Terapia steroidea somministrata con intento antineoplastico

8. I pazienti richiedono una terapia continua con:

   • Potenti inibitori del CYP3A (come indinavir, ketoconazolo e claritromicina)
   • Potenti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina o erba di San Giovanni)
   • Warfarin, o equivalente antagonista della vitamina K
   • Farmaci antiretrovirali.

9. Il paziente ha consumato quanto segue nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Pompelmo, o
   • Prodotti al pompelmo, o
   • arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia), o
   • Stella di frutta
10. Il paziente presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association

11. - Il paziente ha una malattia, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi potenzialmente letali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l'assorbimento o il metabolismo dei farmaci orali o mettere a rischio indebito i risultati dello studio:

    • In particolare, è escluso un paziente con anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento

12. Il paziente ha una storia di altri tumori maligni attivi diversi dal MCL negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina
    • Carcinoma a cellule basali della pelle adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
    • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo
13. - Il paziente ha un'infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o da virus dell'epatite B (HBV) o una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
14. - Ricevuti vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.