재발성/불응성 맨틀 세포 림프종에서 유전적으로 위험 계층화된 Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab(± Navitoclax)

AIM1 연구에서는 RR MCL(50% TP53 비정상) 환자에 대한 이브루티닙과 베네토클락스의 조합을 조사했습니다. 71%(p<0.001)의 CR 비율과 15개월 PFS 및 18개월 OS가 각각 78% 및 74%인 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 1/104-105의 민감도로 ASO-PCR을 사용하여 모든 환자의 56%와 CR을 달성한 환자의 82%가 MRD 음성이었습니다. 이 조합은 설사(83%), 피로(75%), 메스꺼움 또는 구토(71%)를 포함한 일반적으로 낮은 등급의 부작용으로 내약성이 우수했습니다. 코호트의 8%(n=2)에서 종양 용해가 발생했습니다. 이러한 결과는 RR MCL 환자에서 이브루티닙 대 이브루티닙-베네토클락스를 비교하는 글로벌 3상 등록 연구의 시작으로 이어졌습니다(ClinicalTrials 번호 NCT03112174).

항-CD20 단일클론항체(mAb)를 추가하면 나태하고 공격적인 B세포 림프종의 결과가 크게 개선되었습니다. 예를 들어, 호주에서는 5년 OS가 1997년 53.4%에서 2007년 67.9%로 개선되었는데 이는 주로 리툭시맙을 표준 치료 요법에 통합했기 때문입니다. RR MCL 환자에 대한 제2상 연구에서 이브루티닙에 리툭시맙을 추가하면 이브루티닙 단독 요법(21%)보다 상당히 높은 CR 비율(44%)이 나타났습니다. 항-CD20 mAb와 BTK 및 BCL의 조합 -2 억제제는 RR MCL(n=12)에서 오비누투주맙과 이브루티닙 및 베네토클락스를 병용한 OSASIS 연구에서 탐색되었습니다. Venetoclax는 200-800mg의 용량 범위로 투여되었습니다. 이 병용 요법은 CR을 달성한 환자의 77%에서 높은 반응률과 MRD 음성을 나타냈습니다. 독성에는 혈액학적 등급 3-4 AE(58%), 용량 제한 독성(DLT) 없음 및 임상적으로 유의한 비혈액학적 등급 3-4 AE가 포함되지 않았습니다. 그러나이 소규모 연구에서 유 전적으로 정의 된 위험 그룹의 CR 비율과 MRD 음성 비율은 알 수 없습니다.

AIM1의 고무적인 결과에도 불구하고 약 30%의 환자가 이브루티닙과 베네토클락스 병용에 반응하지 않았거나 처음 CR을 달성한 후 연구 요법을 받는 동안 재발했습니다. 9p21.1-24.3으로 확인된 지속적인 반응을 보인 환자와 비교하여 이들 환자의 게놈 분석 BCL-xL.20의 전사 상향 조절을 통한 저항 메커니즘으로서 SWI/SNF 염색질 리모델링 복합체(SMARCA2 및/또는 SMARCA4 mut/del)의 손실 또는 돌연변이. 이것은 venetoclax의 표적이 아닌 BCL2 계열 단백질이므로 venetoclax 기반 요법에 대한 선택적 이점을 제공합니다.

BCL2/BCL-XL/BCL-W 억제제인 ​​Navitoclax는 체외 데이터에서 SWI/SNF 돌연변이 세포의 저항성을 극복하여 이브루티닙-베네토클락스 조합에 다시 민감하게 만들 수 있음을 입증했습니다. 나비토클락스와 venetoclax는 최근 RR 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 림프구성 림프종에서 연구되었습니다. 베네토클락스는 제1일에 200mg을 투여한 후 이후 매일 400mg을 투여했습니다. Navitoclax는 3가지 용량 수준(25mg, 50mg 및 >45kg인 경우 100mg)으로 투여되었습니다. 일반적인 비혈액학적 AE에는 설사(47%), 메스꺼움(47%), 저칼륨혈증(45%) 및 복통(43%)이 포함되었으며, 등급 3-4 혈액학적 AE에는 열성 호중구감소증(47%), 혈소판감소증(26%)이 포함되었습니다. 및 빈혈(17%). 이 연구에서 3-4등급 혈소판감소증의 발생률은 나비토클락스 독성 프로파일에 대한 기존 데이터와 일치합니다. Bcl-XL의 navitoclax 매개 억제로 인해 혈소판 세포 사멸이 가속화되어 발생합니다. 베네토클락스와 병용하면 혈소판에 대한 영향을 완화할 수 있는 더 낮은 용량의 나비토클락스가 가능합니다.

나비토클락스와 리툭시맙의 병용에 대해 공개된 데이터는 없지만, CLL과 무통성 림프종에서 리툭시맙과 나비토클락스의 안전성과 시너지 효과는 단독 제제를 사용한 1상 연구보다 더 나은 반응률로 보고되었습니다.

AIM1 연구는 이브루티닙과 베네토클락스가 RR MCL 환자에게 매우 효과적인 치료 전략임을 입증했습니다. 우리가 다룰 부수적인 질문은 다음과 같습니다.

1. 베네토클락스와 이브루티닙 조합에 리툭시맙을 추가하면 RR MCL 반응의 깊이와 지속성을 높일 수 있습니까?
2. 고위험 RR MCL에 나비토클락스를 추가하면 CR 비율이 향상될 수 있습니까?
3. 이러한 조합의 안전성과 내약성은 무엇입니까?

시차를 둔 약물 도입 및 용량 적정의 근거:

1. 베네토클락스(및 고위험 그룹의 나비토클락스) 전에 이브루티닙 및 리툭시맙 리드인:

   • 이브루티닙 도입은 림프종 세포를 베네토클락스에 민감하게 만들 것으로 예상됩니다.
   • 종양 세포 수를 줄이기 위한 Rituximab 유도 급속한 세포 감소, 따라서 BH3 유사체에 적응할 수 있는 MCL 세포 보유 환자의 위험
   • 표준 위험 코호트에서 AIM1과 동일한 이브루티닙 및 베네토클락스 투여 일정을 유지하면 AIM1과 직접 비교할 수 있습니다.

2. Navitoclax 투여:

   • 베네토클락스와 이브루티닙에 반응하여 BCL-xL이 빠르게 상향 조절되는 능력을 감안할 때, 나비토클락스와 베네토클락스의 병용 투여가 중요합니다. 따라서 Navitoclax는 4주차, 즉 3주 후 도입됩니다.
   • Navitoclax를 투여하는 동안 혈소판 수의 회복은 venetoclax에 의해 억제될 수 있는 골수에 의한 보상 메커니즘에 의존한다는 것을 인정하지만, BCL-XL을 효과적으로 억제하기 위해 조심스럽게 상향 조정하여 200mg의 목표 용량을 제안합니다. 혈소판 수에 따라 초기 용량 50mg부터
   • 또한, navitoclax 유발 혈소판 감소증의 회복은 부분적으로 골수 보유량에 달려 있습니다. MCL의 골수 침범은 5029-63%30에서 보고되었으며 이는 CLL 또는 ALL보다 현저히 낮습니다. 따라서 우리는 navitoclax가 혈소판 수에 미치는 영향이 골수 침윤 정도가 더 큰 질병보다 MCL에서 더 잘 보상될 것으로 예상합니다. 중요한 것은 AIM1 연구에서 24명의 환자 중 2명(8%)만이 스크리닝 시 혈소판 수가 75 x 109/L 미만이었습니다. 처음 16주 동안 혈소판 수치는 92%의 환자에서 >75 x 109/L, 96%의 환자에서 >50 x 109/L로 유지되었습니다(미공개 데이터).
   • 또한 3-4등급 혈소판 감소증으로 악화되는 이브루티닙 관련 출혈의 위험을 완화하기 위해 혈소판 수가 25 x 109/L 이상이고 추가 출혈이 없을 때까지 이브루티닙 및 나비토클락스 투여를 보류합니다.