Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) geneticamente estratificados em risco em linfoma de células do manto recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade.
2. O paciente deve ter um diagnóstico confirmado de MCL de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde ([OMS] 2008) e ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica para sua doença. Os pacientes que iniciaram recentemente ibrutinibe (≤4 semanas) poderão se inscrever, desde que, no momento da inscrição, haja doença mensurável e nenhuma progressão da doença.
3. O paciente requer tratamento na opinião do investigador e tem pelo menos um local de doença avaliável não previamente irradiado (como linfonodo com maior diâmetro ≥1,5 cm ou hepatomegalia/esplenomegalia inequívoca).
4. O paciente tem uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 .

5. O paciente deve ter uma função adequada da medula óssea independente do suporte do fator de crescimento na triagem da seguinte forma:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 x 109/L (a neutropenia devido à infiltração da medula pode ser suportada por fatores de crescimento)
   • Plaquetas ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L se contagens reduzidas devido a infiltração da medula; contagem de plaquetas de entrada deve ser independente de transfusão dentro de 7 dias)

6. Os pacientes devem ter coagulação, função renal e hepática adequadas, de acordo com o intervalo de referência laboratorial na triagem, como segue:

   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN)
   • Depuração de creatinina calculada de pelo menos 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou uma coleta de urina de 24 horas (Apêndice 2)
   • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN do intervalo normal da instituição
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN. Pacientes com Síndrome de Gilbert documentada podem ter bilirrubina > 1,5 × LSN

7. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino não estéreis (com parceiro(s) com potencial para engravidar) devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade com o(s) parceiro(s) desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo:

   • Abstinência total de relações sexuais como estilo de vida preferido do paciente; abstinência periódica não é aceitável
   • Parceiro(s) cirurgicamente estéril(is); cirurgias de esterilidade aceitáveis ​​são: vasectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia
   • Dispositivo intrauterino
   • Método de barreira dupla (esponja anticoncepcional, diafragma ou capuz cervical com geleia ou creme espermicida E preservativo)
   • Contraceptivos hormonais (orais, parenterais ou transdérmicos) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo
8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
9. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em abster-se da doação de esperma, desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
10. O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros.
11. O paciente (ou seus representantes legalmente aceitáveis) deve assinar um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. O paciente foi submetido a um transplante alogênico de células-tronco nos últimos 6 meses ou atualmente tem doença enxerto-contra-hospedeiro ativa que requer o uso de imunossupressores.
2. O paciente tem citopenias autoimunes ativas e descontroladas (por 2 semanas), incluindo anemia hemolítica autoimune e púrpura trombocitopênica imune.
3. O paciente tem envolvimento atual do sistema nervoso central (SNC) por MCL.
4. Paciente atualmente recebendo ibrutinibe por >4 semanas ou recebeu anteriormente um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) ou inibidor de linfoma 2 de células B (bcl-2).

5. O paciente recebeu o seguinte dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • Anticorpo monoclonal administrado com intenção antineoplásica

6. O paciente recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou não se recuperou para efeito(s) adverso(s)/toxicidade(s) adverso(s) clinicamente significativo(s) menor que grau 2 CTCAE da terapia anterior:

   • Qualquer terapia anti-câncer, incluindo quimioterapia ou radioterapia
   • Terapia experimental, incluindo agentes alvo de pequenas moléculas

7. O paciente recebeu o seguinte dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • Terapia com esteroides administrada com intenção antineoplásica

8. Os pacientes requerem terapia contínua com:

   • Inibidores potentes do CYP3A (como indinavir, cetoconazol e claritromicina)
   • Indutores potentes do CYP3A (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina ou erva de São João)
   • Varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K
   • Medicamentos antirretrovirais.

9. O paciente consumiu o seguinte dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • Toranja, ou
   • Produtos de toranja, ou
   • Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha), ou
   • Carambola
10. O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association

11. O paciente tem uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente, interferir na absorção ou metabolismo de medicamentos orais ou colocar os resultados do estudo em risco indevido:

    • Especificamente, um paciente com história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da inscrição é excluído

12. O paciente tem um histórico de outras neoplasias ativas além de MCL nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

    • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero
    • Carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
    • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa
13. O paciente tem infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou pelo vírus da hepatite B (HBV) ou história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada que requeira antibióticos intravenosos (IV).
14. Recebeu vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.