Венетоклакс, ибрутиниб, ритуксимаб (± навитоклакс) со стратифицированным генетическим риском при рецидивирующей/рефрактерной мантийно-клеточной лимфоме
Исследование фазы II генетически стратифицированной комбинации венетоклакса, ибрутиниба и ритуксимаба (с навитоклаксом и без него) у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной лимфомой из мантийных клеток (AIM2)
Это открытое многоцентровое исследование фазы II, в котором пациенты с RR MCL будут стратифицированы по генетическому риску на стандартный риск (без 9p21.1-24.3). потеря, отсутствие мутаций/делеций SMARCA2 или SMARCA4) и высокий риск (9p21.1-24.3 потери, SMARCA2 и/или SMARCA4 mut/del).
Пациентов без мутаций высокого риска будут лечить ибрутинибом, ритуксимабом и венетоклаксом. Пациентов с мутациями высокого риска будут лечить ибрутинибом, ритуксимабом, венетоклаксом и навитоклаксом.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Комбинация ибрутиниба и венетоклакса у пациентов с RR MCL (50% аберрантных TP53) изучалась в исследовании AIM1. Он продемонстрировал частоту полного ответа 71% (p<0,001) с предполагаемой 15-месячной ВБП и 18-месячной общей выживаемостью 78% и 74% соответственно. Важно отметить, что при использовании АСО-ПЦР с чувствительностью 1 на 104–105 56% всех пациентов и 82% из тех, кто достиг ПР, были МОБ-отрицательными. Комбинация хорошо переносилась с побочными эффектами, как правило, слабо выраженными, включая диарею (83%), утомляемость (75%) и тошноту или рвоту (71%). Лизис опухоли произошел у 8% (n=2) когорты. Эти результаты привели к началу глобального регистрационного исследования фазы III, сравнивающего ибрутиниб и ибрутиниб-венетоклакс у пациентов с РР MCL (номер клинических испытаний NCT03112174).
Добавление моноклональных антител к CD20 (mAb) значительно улучшило результаты лечения индолентных и агрессивных В-клеточных лимфом. Например, в Австралии 5-летняя ОВ улучшилась с 53,4% в 1997 г. до 67,9% в 2007 г. в основном благодаря включению ритуксимаба в стандартные схемы лечения. В исследовании фазы II пациентов с RR MCL добавление ритуксимаба к ибрутинибу приводило к значительно более высокой частоте полного ответа (44%), чем при монотерапии ибрутинибом (21%). Комбинация mAb против CD20 с BTK и BCL Ингибитор -2 изучался в исследовании OSASIS, в котором комбинировали обинутузумаб с ибрутинибом и венетоклаксом при RR MCL (n=12). Венетоклакс вводили в диапазоне доз 200-800 мг. Комбинация привела к высокой частоте ответа и МОБ-негативности у 77% пациентов, достигших ПО. Токсичность включала гематологические НЯ 3-4 степени (58%), отсутствие дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) и отсутствие клинически значимых негематологических НЯ 3-4 степени. Тем не менее, неизвестно, каковы показатели CR и MRD-негативности в генетически определенных группах риска в этом небольшом исследовании.
Несмотря на обнадеживающие результаты AIM1, примерно у 30% пациентов не было ответа на комбинацию ибрутиниба и венетоклакса, или у них возник рецидив во время исследуемой терапии после первоначального достижения полной ПО. Геномный анализ этих пациентов по сравнению с теми, у кого был устойчивый ответ, выявил 9p21.1-24.3. потеря или мутации в комплексе ремоделирования хроматина SWI/SNF (мутация/деление SMARCA2 и/или SMARCA4) как механизмы резистентности за счет усиления транскрипции BCL-xL.20 Это белок семейства BCL2, не являющийся мишенью для венетоклакса, поэтому он обеспечивает селективное преимущество перед терапией на основе венетоклакса.
Навитоклакс, ингибитор BCL2/BCL-XL/BCL-W, показал, что наши данные in vitro способны преодолевать резистентность мутантных клеток SWI/SNF, повышая их чувствительность к комбинации ибрутиниба и венетоклакса. Комбинация навитоклакса и венетоклакс был недавно исследован при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) РР и лимфобластной лимфоме. Венетоклакс вводили по 200 мг в 1-й день, а затем по 400 мг в день. Навитоклакс вводили в трех дозах (25 мг, 50 мг и, если >45 кг, также 100 мг). Общие негематологические НЯ включали диарею (47%), тошноту (47%), гипокалиемию (45%) и боль в животе (43%), тогда как гематологические НЯ 3-4 степени включали фебрильную нейтропению (47%), тромбоцитопению (26%). и анемия (17%). Частота тромбоцитопении 3-4 степени в этом исследовании согласуется с существующими данными о профиле токсичности навитоклакса. Это вызвано опосредованным навитоклаксом ингибированием Bcl-XL, что приводит к ускоренному апоптозу тромбоцитов. Комбинация с венетоклаксом позволяет использовать более низкие дозы навитоклакса, что может смягчить воздействие на тромбоциты.
Хотя нет опубликованных данных о комбинации навитоклакса и ритуксимаба, сообщалось о безопасности и синергизме ритуксимаба и навитоклакса при ХЛЛ и индолентной лимфоме с более высокой частотой ответа, чем в исследованиях фазы I с каждым препаратом в отдельности.
Исследование AIM1 продемонстрировало, что ибрутиниб и венетоклакс являются высокоэффективной стратегией лечения пациентов с RR MCL. Дополнительные вопросы, которые мы рассмотрим, включают:
- Может ли добавление ритуксимаба к комбинации венетоклакса и ибрутиниба увеличить глубину и продолжительность ответа RR MCL?
- Может ли добавление навитоклакса в MCL высокого риска RR улучшить частоту CR?
- Какова безопасность и переносимость этих комбинаций?
Обоснование поэтапного введения препарата и титрования дозы:
Введение ибрутиниба и ритуксимаба перед введением венетоклакса (и навитоклакса в группе высокого риска):
- Ожидается, что введение ибрутиниба повышает чувствительность клеток лимфомы к венетоклаксу.
- Индуцированная ритуксимабом быстрая циторедукция с целью уменьшения числа опухолевых клеток и, следовательно, риска наличия у пациентов клеток MCL, способных адаптироваться к BH3-миметикам.
- Сохранение того же графика дозирования ибрутиниба и венетоклакса, что и у AIM1, в когорте стандартного риска позволит провести прямое сравнение с AIM1.
Дозировка Навитоклакса:
- Учитывая способность BCL-xL быстро активироваться в ответ на венетоклакс и ибрутиниб, совместное введение навитоклакса и венетоклакса имеет решающее значение. Таким образом, Навитоклакс будет введен на 4-й неделе, т.е. через 3 недели.
- Мы признаем, что восстановление числа тромбоцитов при приеме навитоклакса зависит от компенсаторных механизмов костного мозга, которые могут быть подавлены венетоклаксом, однако для эффективного ингибирования BCL-XL мы предлагаем целевую дозу 200 мг с осторожным повышением дозы. начиная с начальной дозы 50 мг в зависимости от количества тромбоцитов
- Кроме того, восстановление тромбоцитопении, вызванной навитоклаксом, будет частично зависеть от резерва костного мозга. Вовлечение костного мозга при MCL было зарегистрировано в 5029-63%30 случаев, что значительно ниже, чем при CLL или ALL. Таким образом, мы ожидаем, что влияние навитоклакса на количество тромбоцитов будет лучше компенсировано при MCL, чем при заболеваниях с большей степенью инфильтрации костного мозга. Важно отметить, что только у 2 из 24 пациентов (8%) в исследовании AIM1 при скрининге количество тромбоцитов было <75 x 109/л. В течение первых 16 недель количество тромбоцитов оставалось >75 x 109/л у 92% и >50 x 109/л у 96% пациентов (неопубликованные данные).
- Кроме того, для снижения риска связанного с ибрутинибом кровотечения, усугубляемого тромбоцитопенией 3-4 степени, прием ибрутиниба и навитоклакса будет приостановлен до тех пор, пока число тромбоцитов не станет ≥25 x 109/л и не прекратится дальнейшее кровотечение.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Queensland
-
Woolloongabba, Queensland, Австралия, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Bedford Park, South Australia, Австралия, 5042
- Flinders Medical Centre
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Австралия, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
- Пациент должен иметь подтвержденный диагноз MCL в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения ([ВОЗ] 2008 г.) и пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии своего заболевания. Пациенты, недавно начавшие лечение ибрутинибом (≤4 недели), будут допущены к включению в исследование, если на момент включения в исследование имеется поддающееся измерению заболевание и отсутствие прогрессирования заболевания.
- По мнению исследователя, пациенту требуется лечение, и у него есть по крайней мере один очаг оцениваемого заболевания, ранее не облученный (например, лимфатический узел с наибольшим диаметром ≥1,5 см или однозначная гепатомегалия/спленомегалия).
- У пациента оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
Пациент должен иметь адекватную функцию костного мозга независимо от поддержки факторами роста при скрининге следующим образом:
- Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75 x 109/л (нейтропения из-за инфильтрации костного мозга может поддерживаться факторами роста)
- Тромбоциты ≥ 50 x 109/л (≥ 30 x 109/л, если число снижено из-за инфильтрации костного мозга; число тромбоцитов на входе должно быть независимым от переливания крови в течение 7 дней)
Пациенты должны иметь адекватную коагуляционную, почечную и печеночную функции в соответствии с лабораторными нормами при скрининге следующим образом:
- Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
- Расчетный клиренс креатинина не менее 30 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или 24-часового сбора мочи (Приложение 2)
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН нормального диапазона учреждения
- Билирубин ≤1,5 × ВГН. Пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера могут иметь билирубин > 1,5 × ВГН.
Пациенты женского пола детородного возраста и нестерильные пациенты мужского пола (с партнером(ами) детородного возраста) должны практиковать по крайней мере один из следующих методов контрацепции с партнером(ами) с момента первоначального введения исследуемого препарата до 90 дней после последнего доза исследуемого препарата:
- Полное воздержание от половых контактов как предпочтительного образа жизни больного; периодическое воздержание недопустимо
- Хирургически стерильный партнер(ы); приемлемыми операциями по поводу бесплодия являются: вазэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия.
- Внутриматочная спираль
- Метод двойного барьера (контрацептивная губка, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидным гелем или кремом И презерватив)
- Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
- Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [B-hCG]) или мочи при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.
- Пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
- Пациент может проглотить целые таблетки.
- Пациент (или его законные представители) должен подписать документ об информированном согласии, в котором указывается, что он понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готов участвовать в исследовании.
Критерий исключения:
- Пациент перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 6 месяцев или в настоящее время имеет активную реакцию «трансплантат против хозяина», требующую применения иммунодепрессантов.
- У больного отмечаются активные и неконтролируемые аутоиммунные цитопении (в течение 2 нед), включая аутоиммунную гемолитическую анемию и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.
- У пациента имеется текущее поражение центральной нервной системы (ЦНС) MCL.
- Пациент, который в настоящее время получает ибрутиниб в течение >4 недель или ранее получал ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) или ингибитор В-клеточной лимфомы 2 (bcl-2).
Пациент получил следующее в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата:
• Моноклональное антитело, введенное с противоопухолевой целью
Пациент получил любое из следующего в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или не выздоровел до клинически значимого побочного эффекта/токсичности предыдущей терапии ниже 2 степени по CTCAE:
- Любая противораковая терапия, включая химиотерапию или лучевую терапию.
- Исследовательская терапия, включая таргетные низкомолекулярные агенты
Пациент получил следующее в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:
• Стероидная терапия, проводимая с противоопухолевой целью
Больным требуется постоянная терапия при:
- Мощные ингибиторы CYP3A (такие как индинавир, кетоконазол и кларитромицин)
- Мощные индукторы CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин или зверобой продырявленный)
- Варфарин или аналогичный антагонист витамина К
- Антиретровирусные препараты.
В течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата пациент употребил следующее:
- Грейпфрут или
- продукты из грейпфрута или
- Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи), или
- Звездный фрукт
- У пациента имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
У пациента имеется опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента, повлиять на всасывание или метаболизм пероральных препаратов или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования:
• В частности, исключаются пациенты с инсультом или внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
Пациент имеет в анамнезе другие активные злокачественные новообразования, отличные от MCL, в течение последних 2 лет до включения в исследование, за исключением:
- Адекватно леченный in situ рак шейки матки
- Адекватно пролеченная базальноклеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
- Предыдущее злокачественное новообразование локализовано и хирургически удалено (или лечено другими способами) с лечебной целью
- У пациента имеется активная инфекция вируса гепатита С (HCV) или активная инфекция вируса гепатита B (HBV), или известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или любая неконтролируемая активная системная инфекция, требующая внутривенного (IV) введения антибиотиков.
- Получали живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
- Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта стандартного риска
Пациенты без мутаций высокого риска (нет 9p21.1-24.3
потеря, отсутствие SMARCA2 или SMARCA4 mut/del) будут лечить ибрутинибом, ритуксимабом и венетоклаксом.
|
560 мг ежедневно непрерывно
Другие имена:
Оральный ежедневно.
Увеличение дозы каждые 7 дней (если нет TLS) 20 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.
Другие имена:
375 мг/м2, внутривенно.
Вводится в 1-й день недель 1, 2, 3, 4 C1 и в 1-й день C2-C8.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа высокого риска
Пациенты с мутациями высокого риска (9p21.1-24.3
потери, SMARCA2 и/или SMARCA4 mut/del) будут лечить с помощью ибрутиниба, ритуксимаба, венетоклакса и навитоклакса.
|
560 мг ежедневно непрерывно
Другие имена:
Оральный ежедневно.
Увеличение дозы каждые 7 дней (если нет TLS) 20 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.
Другие имена:
375 мг/м2, внутривенно.
Вводится в 1-й день недель 1, 2, 3, 4 C1 и в 1-й день C2-C8.
Другие имена:
Оральный ежедневно.
Повышение дозы каждые 14 дней (если plt>75x10^9/л) 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг (целевая доза)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Глубина ответа MCL на венетоклакс и ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом по данным MRD через 16 недель.
Временное ограничение: 2,5 года
|
MCL стандартного риска (нет 9p21.1-24.3
потеря, SMARCA2 или SMARCA4 mut/del): для оценки глубины ответа на венетоклакс и ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом при лечении пациентов с MCL, определяемой по скорости клиренса MRD через 16 недель.
|
2,5 года
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Лимфома, неходжкинская
- Лимфома
- Лимфома, мантийно-клеточная
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы протеинкиназы
- Ингибиторы тирозинкиназы
- Венетоклакс
- Ритуксимаб
- Навитоклакс
- Ибрутиниб
Другие идентификационные номера исследования
- 21/001
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .