Genetisch risikostratifiziertes Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) bei rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Der Patient muss eine bestätigte MCL-Diagnose gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation ([WHO] 2008) haben und zuvor mindestens eine systemische Therapielinie für seine Krankheit erhalten haben. Patienten, die vor Kurzem mit der Behandlung mit Ibrutinib begonnen haben (≤ 4 Wochen), dürfen in die Studie aufgenommen werden, sofern zum Zeitpunkt der Aufnahme eine messbare Erkrankung vorliegt und keine Krankheitsprogression vorliegt.
3. Der Patient benötigt nach Ansicht des Prüfers eine Behandlung und weist mindestens eine Stelle mit beurteilbarer Krankheit auf, die zuvor nicht bestrahlt wurde (z. B. Lymphknoten mit einem größten Durchmesser von ≥ 1,5 cm oder eindeutige Hepatomegalie/Splenomegalie).
4. Der Patient hat einen ECOG-Leistungswert (Eastern Cooperative Oncology Group) von ≤ 2.

5. Der Patient muss beim Screening unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 x 109/l (Neutropenie aufgrund von Markinfiltration kann durch Wachstumsfaktoren unterstützt werden)
   • Blutplättchen ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L, wenn die Anzahl aufgrund einer Markinfiltration reduziert ist; die Thrombozytenzahl bei Eintritt muss innerhalb von 7 Tagen unabhängig von der Transfusion sein)

6. Die Patienten müssen über eine ausreichende Gerinnungs-, Nieren- und Leberfunktion gemäß dem Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt verfügen:

   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder einer 24-Stunden-Urinsammlung (Anhang 2)
   • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN des Normalbereichs der Einrichtung
   • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN. Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom können einen Bilirubinwert von > 1,5 × ULN haben

7. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und nicht sterile männliche Patienten (mit Partnern im gebärfähigen Alter) müssen ab der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Verabreichung mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung mit dem/den Partner(n) anwenden Dosis des Studienmedikaments:

   • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr als bevorzugte Lebensführung des Patienten; Regelmäßige Abstinenz ist nicht akzeptabel
   • Chirurgisch sterile Partner; akzeptable Sterilitätsoperationen sind: Vasektomie, bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie
   • Intrauterinpessar
   • Doppelbarriere-Methode (Verhütungsschwamm, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizidgelees oder -creme UND Kondom)
   • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral oder transdermal) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments
8. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serum- (beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG]) oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
9. Männliche Patienten müssen zustimmen, von der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.
10. Der Patient kann ganze Tabletten schlucken.
11. Der Patient (oder seine gesetzlich zulässigen Vertreter) müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat sich in den letzten 6 Monaten einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen oder leidet derzeit an einer aktiven Graft-vs-Host-Krankheit, die den Einsatz von Immunsuppressiva erfordert.
2. Der Patient leidet an aktiven und unkontrollierten autoimmunen Zytopenien (seit 2 Wochen), einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie und immunthrombozytopenischer Purpura.
3. Der Patient hat derzeit eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch MCL.
4. Der Patient erhält derzeit Ibrutinib für mehr als 4 Wochen oder hat zuvor einen Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer (BTK) oder einen B-Zell-Lymphom-2-Hemmer (bcl-2) erhalten.

5. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Folgendes erhalten:

   • Monoklonaler Antikörper, der mit antineoplastischer Absicht verabreicht wird

6. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden Substanzen erhalten oder hat sich nicht auf eine klinisch signifikante(n) Nebenwirkung(en)/Toxizität(en) der vorherigen Therapie unter CTCAE-Grad 2 erholt:

   • Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Strahlentherapie
   • Prüftherapie, einschließlich gezielter niedermolekularer Wirkstoffe

7. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Folgendes erhalten:

   • Steroidtherapie mit antineoplastischer Absicht

8. Der Patient benötigt eine fortlaufende Therapie mit:

   • Starke CYP3A-Inhibitoren (wie Indinavir, Ketoconazol und Clarithromycin)
   • Starke CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut)
   • Warfarin oder ein gleichwertiger Vitamin-K-Antagonist
   • Antiretrovirale Medikamente.

9. Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Folgendes zu sich genommen:

   • Grapefruit, oder
   • Grapefruitprodukte, bzw
   • Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder
   • Sternfrucht
10. Der Patient leidet innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening an einer klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierten Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt oder an einer Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association

11. Der Patient leidet an einer lebensbedrohlichen Krankheit, einem medizinischen Zustand oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden, die Absorption oder den Metabolismus oraler Arzneimittel beeinträchtigen oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte:

    • Insbesondere ist ein Patient ausgeschlossen, der innerhalb der letzten 6 Monate vor der Aufnahme einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung erlitten hat

12. Der Patient hatte in den letzten 2 Jahren vor Studienbeginn eine Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen außer MCL, mit Ausnahme von:

    • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
    • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Früheres Malignom wird mit kurativer Absicht eingegrenzt und chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt).
13. Der Patient hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert.
14. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten.
15. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.