Genetisk risiko-stratificeret Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) ved recidiverende/refraktær mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være ≥ 18 år.
2. Patienten skal have en bekræftet diagnose af MCL i henhold til Verdenssundhedsorganisationens ([WHO] 2008) kriterier og have modtaget mindst én tidligere linje af systemisk terapi for deres sygdom. Patienter, der for nylig er begyndt på ibrutinib (≤4 uger), vil få lov til at melde sig ind, så længe der på indskrivningstidspunktet er målbar sygdom og ingen sygdomsprogression.
3. Patienten har behov for behandling efter investigators mening og har mindst ét ​​sted med vurderelig sygdom, der ikke tidligere er bestrålet (såsom lymfeknude med største diameter ≥1,5 cm eller utvetydig hepatomegali/splenomegali).
4. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på ≤ 2 .

5. Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion uafhængig af vækstfaktorstøtte ved screening som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 x 109/L (neutropeni på grund af marvinfiltration kan understøttes af vækstfaktorer)
   • Blodplader ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L, hvis antallet af reduceret antal på grund af marvinfiltration; indgangstrombocyttallet skal være uafhængigt af transfusion inden for 7 dage)

6. Patienter skal have tilstrækkelig koagulations-, nyre- og leverfunktion pr. laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN)
   • Beregnet kreatininclearance på mindst 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller en 24-timers urinopsamling (bilag 2)
   • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN af institutionens normalområde
   • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN. Patienter med dokumenteret Gilberts syndrom kan have en bilirubin > 1,5 × ULN

7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og ikke-sterile mandlige patienter (med partner(e) i den fødedygtige alder) skal praktisere mindst én af følgende præventionsmetoder med partner(e) fra den indledende indgivelse af lægemidlet til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel:

   • Total afholdenhed fra samleje som patientens foretrukne livsstil; periodisk abstinens er ikke acceptabelt
   • Kirurgisk steril(e) partner(e); acceptable sterilitetsoperationer er: vasektomi, bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller hysterektomi
   • Intrauterin enhed
   • Dobbeltbarrieremetode (præventionssvamp, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende geléer eller creme OG et kondom)
   • Hormonelle svangerskabsforebyggende midler (orale, parenterale eller transdermale) i mindst 3 måneder før administration af studielægemidlet
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [B-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
9. Mandlige patienter skal acceptere at afstå fra sæddonation, fra den første indgivelse af studielægemidlet indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Patienten er i stand til at sluge hele tabletter.
11. Patient (eller deres juridisk acceptable repræsentanter) skal underskrive et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har gennemgået en allogen stamcelletransplantation inden for de sidste 6 måneder eller har i øjeblikket aktiv graft-vs-host-sygdom, der kræver brug af immunsuppressiva.
2. Patienten har aktive og ukontrollerede autoimmune cytopenier (i 2 uger), inklusive autoimmun hæmolytisk anæmi og immun trombocytopenisk purpura.
3. Patienten har aktuelt centralnervesystem (CNS) involvering af MCL.
4. Patient, der i øjeblikket fik ibrutinib i >4 uger eller tidligere har modtaget en Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmer eller B-celle lymfom 2 (bcl-2) hæmmer.

5. Patienten har modtaget følgende inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Monoklonalt antistof givet med anti-neoplastisk hensigt

6. Patienten har modtaget et eller flere af følgende inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller er ikke kommet sig til mindre end CTCAE grad 2 klinisk signifikante bivirkninger/toksicitet(er) af den tidligere behandling:

   • Enhver kræftbehandling, inklusive kemoterapi eller strålebehandling
   • Undersøgelsesterapi, herunder målrettede små molekylemidler

7. Patienten har modtaget følgende inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Steroidbehandling givet med anti-neoplastisk hensigt

8. Patienter har behov for løbende terapi med:

   • Potente CYP3A-hæmmere (såsom indinavir, ketoconazol og clarithromycin)
   • Potente CYP3A-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin eller perikon)
   • Warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist
   • Antiretroviral medicin.

9. Patienten har indtaget følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Grapefrugt, eller
   • Grapefrugtprodukter, eller
   • Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner), eller
   • Stjernefrugt
10. Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification

11. Patienten har en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​orale lægemidler eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko:

    • Specifikt er en patient med anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning udelukket

12. Patienten har en historie med andre aktive maligne sygdomme end MCL inden for de seneste 2 år forud for studiestart, med undtagelse af:

    • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen
    • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
    • Tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt
13. Patienten har aktiv hepatitis C-virus (HCV) eller aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika.
14. Modtog levende, svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
15. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.