Geneticky rizikový venetoclax, ibrutinib, rituximab (± navitoclax) u recidivujícího/refrakterního lymfomu z plášťových buněk
Studie fáze II geneticky rizikově stratifikované kombinace venetoclaxu, ibrutinibu a rituximabu (s a bez navitoclaxu) u pacientů s relapsem a refrakterním lymfomem z plášťových buněk (AIM2)
Toto je otevřená, multicentrická studie fáze II, ve které budou pacienti s RR MCL geneticky rozděleni podle rizika do standardního rizika (ne 9p21.1-24.3 ztráta, žádný SMARCA2 nebo SMARCA4 mut/del) a vysoké riziko (9p21.1-24.3 ztráta, SMARCA2 a/nebo SMARCA4 mut/del).
Pacienti bez vysoce rizikových mutací budou léčeni ibrutinibem, rituximabem a venetoklaxem. Pacienti s vysoce rizikovými mutacemi budou léčeni ibrutinibem, rituximabem, venetoklaxem a navitoclaxem.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Kombinace ibrutinibu a venetoclaxu u pacientů s RR MCL (50 % TP53 aberantní) byla zkoumána ve studii AIM1. Prokázala míru CR 71 % (p<0,001) s odhadovaným 15měsíčním PFS a 18měsíčním OS 78 %, respektive 74 %. Důležité je, že při použití ASO-PCR se senzitivitou 1 ze 104-105 bylo 56 % všech pacientů a 82 % těch, kteří dosáhli CR, MRD-negativních. Kombinace byla dobře tolerována s obecně nízkými vedlejšími účinky včetně průjmu (83 %), únavy (75 %) a nevolnosti nebo zvracení (71 %). K lýze nádoru došlo u 8 % (n=2) kohorty. Tyto výsledky vedly k zahájení globální registrační studie fáze III srovnávající ibrutinib vs ibrutinib-venetoclax u pacientů s RR MCL (ClinicalTrials číslo NCT03112174).
Přidání anti-CD20 monoklonálních protilátek (mAb) významně zlepšilo výsledky u indolentních a agresivních B-buněčných lymfomů. Například v Austrálii se 5letý OS zlepšil z 53,4 % v roce 1997 na 67,9 % v roce 2007 převážně díky začlenění rituximabu do standardních léčebných režimů. Ve studii fáze II u pacientů s RR MCL vedlo přidání rituximabu k ibrutinibu k výrazně vyšší míře CR (44 %) než při monoterapii ibrutinibem (21 %). Kombinace anti-CD20 mAb s BTK a BCL -2 inhibitor byl zkoumán ve studii OSASIS, která kombinovala obinutuzumab s ibrutinibem a venetoklaxem u RR MCL (n=12). Venetoclax byl podáván v rozmezí dávek 200-800 mg. Kombinace vedla k vysoké míře odpovědi a MRD-negativitě u 77 % těch, kteří dosáhli CR. Toxicita zahrnovala hematologické AE stupně 3-4 (58 %), žádnou dávku omezující toxicitu (DLT) a žádné klinicky významné nehematologické AE stupně 3-4. Není však známo, jaká je míra CR a míra negativity MRD v geneticky definovaných rizikových skupinách v této malé studii.
Navzdory povzbudivým výsledkům AIM1 přibližně 30 % pacientů nereagovalo na kombinaci ibrutinibu a venetoklaxu nebo relabovalo během studijní terapie po počátečním dosažení CR. Genomická analýza těchto pacientů ve srovnání s těmi, kteří měli trvalé odpovědi, identifikovala 9p21.1-24.3 ztráta nebo mutace v komplexu remodelace chromatinu SWI/SNF (SMARCA2 a/nebo SMARCA4 mut/del) jako mechanismy rezistence prostřednictvím transkripční upregulace BCL-xL.20 Jedná se o protein rodiny BCL2, na který se venetoklax necílí, a proto poskytuje selektivní výhodu proti terapii na bázi venetoklaxu.
Navitoclax, inhibitor BCL2/BCL-XL/BCL-W, prokázaly naše in-vitro data, že je schopen překonat rezistenci v SWI/SNF mutantních buňkách a resenzibilizovat je na kombinaci ibrutinib-venetoclax. Kombinace navitoclax a venetoklax byl nedávno zkoumán u RR akutní lymfoblastické leukémie (ALL) a lymfoblastického lymfomu. Venetoclax byl podáván v dávce 200 mg v den 1 a poté 400 mg denně. Navitoclax byl podáván ve 3 úrovních dávek (25 mg, 50 mg a pokud >45 kg také 100 mg). Mezi běžné nehematologické nežádoucí účinky patřily průjem (47 %), nauzea (47 %), hypokalémie (45 %) a bolesti břicha (43 %), zatímco hematologické nežádoucí účinky stupně 3-4 zahrnovaly febrilní neutropenii (47 %), trombocytopenii (26 %) a anémie (17 %). Výskyt trombocytopenie stupně 3-4 v této studii je v souladu s existujícími údaji o profilu toxicity navitoclaxu. Je způsobena navitoclaxem zprostředkovanou inhibicí Bcl-XL vedoucí k urychlené apoptóze krevních destiček. Kombinace s venetoclaxem umožňuje nižší dávky navitoclaxu, což může zmírnit účinek na krevní destičky.
Ačkoli nejsou k dispozici žádné publikované údaje o kombinaci navitoclaxu a rituximabu, byla hlášena bezpečnost a synergie rituximabu a navitoclaxu u CLL a indolentního lymfomu s lepší mírou odpovědi než ve studiích fáze I s oběma látkami samostatně.
Studie AIM1 prokázala, že ibrutinib a venetoklax jsou vysoce účinnou léčebnou strategií pro pacienty s RR MCL. Mezi vedlejší otázky, kterými se budeme zabývat, patří:
- Může přidání rituximabu ke kombinaci venetoklaxu a ibrutinibu zvýšit hloubku a trvanlivost odpovědi RR MCL?
- Může přidání navitoclaxu u vysoce rizikového RR MCL zlepšit míru CR?
- Jaká je bezpečnost a snášenlivost těchto kombinací?
Důvod pro postupné zavádění léku a titraci dávky:
Ibrutinib a rituximab úvodní před venetoklaxem (a navitoclaxem ve vysoce rizikové skupině):
- Očekává se, že přívod ibrutinibu senzibilizuje buňky lymfomu na venetoklax
- Rychlá cytoredukce vyvolaná rituximabem, aby se snížil počet nádorových buněk, a tím i riziko, že pacienti budou mít buňky MCL schopné adaptovat se na mimetika BH3
- Zachování stejného dávkovacího schématu ibrutinibu a venetoclaxu jako AIM1 v kohortě se standardním rizikem by umožnilo přímé srovnání s AIM1
Dávkování Navitoclax:
- Vzhledem ke schopnosti BCL-xL být rychle up-regulován v reakci na venetoklax a ibrutinib je společné podávání navitoclaxu a venetoclaxu zásadní. Navitoclax bude tedy zaveden ve 4. týdnu, tedy po 3 týdnech
- Uznáváme, že obnova počtu krevních destiček při navitoclaxu závisí na kompenzačních mechanismech kostní dřeně, která může být potlačena venetoklaxem, avšak za účelem účinné inhibice BCL-XL navrhujeme cílovou dávku 200 mg s pečlivou titrací nahoru od počáteční dávky 50 mg podle počtu krevních destiček
- Kromě toho by obnovení navitoclaxem indukované trombocytopenie částečně záviselo na rezervě kostní dřeně. Postižení kostní dřeně u MCL bylo hlášeno v 5029–63 %30 případů, což je významně nižší počet než u CLL nebo ALL. Předpokládáme tedy, že vliv navitoclaxu na počet trombocytů bude lépe kompenzován u MCL než u onemocnění s vyšším stupněm infiltrace kostní dřeně. Důležité je, že pouze 2 z 24 pacientů (8 %) ve studii AIM1 měli při screeningu počet krevních destiček < 75 x 109/l. Během prvních 16 týdnů zůstal počet krevních destiček > 75 x 109/l u 92 % a > 50 x 109/l u 96 % pacientů (nepublikované údaje)
- Kromě toho, aby se zmírnilo riziko krvácení souvisejícího s ibrutinibem exacerbovaného trombocytopenií stupně 3-4, budou ibrutinib a navitoclax vysazeny, dokud nebude počet krevních destiček ≥25 x 109/l a nedojde k žádnému dalšímu krvácení.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Queensland
-
Woolloongabba, Queensland, Austrálie, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Bedford Park, South Australia, Austrálie, 5042
- Flinders Medical Centre
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Austrálie, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacientovi musí být ≥ 18 let.
- Pacient musí mít potvrzenou diagnózu MCL podle kritérií Světové zdravotnické organizace ([WHO] 2008) a musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii systémové terapie svého onemocnění. Pacienti, kteří nedávno zahájili léčbu ibrutinibem (≤4 týdny), se budou moci zapsat, pokud v době zařazení bude měřitelné onemocnění a nedojde k progresi onemocnění.
- Pacient podle názoru zkoušejícího vyžaduje léčbu a má alespoň jedno místo vyhodnotitelného onemocnění, které nebylo dříve ozářeno (jako je lymfatická uzlina s největším průměrem ≥1,5 cm nebo jednoznačná hepatomegalie/splenomegalie).
- Pacient má výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
Pacient musí mít adekvátní funkci kostní dřeně nezávisle na podpoře růstového faktoru při screeningu následovně:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 x 109/l (neutropenie v důsledku infiltrace dřeně může být podporována růstovými faktory)
- Krevní destičky ≥ 50 x 109/l (≥ 30 x 109/l při sníženém počtu v důsledku infiltrace dřeně; vstupní počet krevních destiček musí být nezávislý na transfuzi do 7 dnů)
Pacienti musí mít při screeningu adekvátní koagulaci, funkci ledvin a jater podle laboratorního referenčního rozmezí:
- Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN)
- Vypočtená clearance kreatininu alespoň 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinového sběru moči (Příloha 2)
- Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN normálního rozmezí instituce
- Bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem mohou mít bilirubin > 1,5 × ULN
Pacientky ve fertilním věku a nesterilní pacienti mužského pohlaví (s partnerem (partnery) v plodném věku) musí s partnerem (partnery) praktikovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce od počátečního podání studovaného léku do 90 dnů po posledním dávka studovaného léku:
- Úplná abstinence od pohlavního styku jako preferovaný životní styl pacienta; pravidelná abstinence není přijatelná
- Chirurgicky sterilní partner(ci); přijatelné operace sterility jsou: vasektomie, bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie
- Nitroděložní tělísko
- Dvoubariérová metoda (antikoncepční houba, bránice nebo cervikální čepice se spermicidním želé nebo krémem A kondomem)
- Hormonální antikoncepce (perorální, parenterální nebo transdermální) alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku
- Pacientky ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
- Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií, od počátečního podávání studovaného léčiva až do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
- Pacient je schopen polykat celé tablety.
- Pacient (nebo jeho právně přijatelní zástupci) musí podepsat dokument informovaného souhlasu, v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a je ochoten se studie zúčastnit.
Kritéria vyloučení:
- Pacient podstoupil v posledních 6 měsících alogenní transplantaci kmenových buněk nebo má v současnosti aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující použití imunosupresiv.
- Pacient má aktivní a nekontrolované autoimunitní cytopenie (po dobu 2 týdnů), včetně autoimunitní hemolytické anémie a imunitní trombocytopenické purpury.
- Pacient má v současné době postižení centrálního nervového systému (CNS) MCL.
- Pacient v současné době užívající ibrutinib po dobu > 4 týdnů nebo dříve užíval inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) nebo inhibitor B-buněčného lymfomu 2 (bcl-2).
Během 30 dnů před první dávkou studovaného léku dostal pacient následující:
• Monoklonální protilátka podávaná s antineoplastickým záměrem
Pacient dostal během 14 dnů před první dávkou studovaného léku některý z následujících léků nebo se nezotavil na méně než CTCAE stupeň 2 klinicky významné nežádoucí účinky/toxicity předchozí terapie:
- Jakákoli protirakovinná terapie včetně chemoterapie nebo radioterapie
- Výzkumná terapie, včetně cílených látek s malou molekulou
Během 7 dnů před první dávkou studovaného léku dostal pacient následující:
• Steroidní terapie podávaná s antineoplastickým záměrem
Pacienti vyžadují nepřetržitou terapii s:
- Silné inhibitory CYP3A (jako je indinavir, ketokonazol a klarithromycin)
- Silné induktory CYP3A (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin nebo třezalka tečkovaná)
- Warfarin nebo ekvivalentní antagonista vitaminu K
- Antiretrovirové léky.
Pacient během 3 dnů před první dávkou studovaného léku zkonzumoval následující:
- Grapefruit, popř
- Grapefruitové výrobky, popř
- Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče), popř
- Hvězdné ovoce
- Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
Pacient má život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkci orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit pacientovu bezpečnost, narušit absorpci nebo metabolismus perorálních léků nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku:
• Konkrétně je vyloučen pacient s anamnézou cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před zařazením.
Pacient měl v anamnéze jiné aktivní malignity jiné než MCL během posledních 2 let před vstupem do studie, s výjimkou:
- Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku
- Adekvátně léčený bazocelulární karcinom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
- Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem
- Pacient má aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní virem hepatitidy B (HBV) nebo má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní systémovou infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotika.
- Obdrželi živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
- Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta se standardním rizikem
Pacienti bez vysoce rizikových mutací (ne 9p21.1-24.3
ztráta, žádný SMARCA2 nebo SMARCA4 mut/del) bude léčena ibrutinibem, rituximabem a venetoklaxem.
|
560 mg denně nepřetržitě
Ostatní jména:
Orální denně.
Eskalace dávky každých 7 dní (pokud není TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg a 400 mg
Ostatní jména:
375 mg/m2, intravenózně.
Podává se v den 1 týdnů 1, 2, 3, 4 C1 a den 1 C2-C8
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Vysoce riziková kohorta
Pacienti s vysoce rizikovými mutacemi (9p21.1-24.3
ztráta, SMARCA2 a/nebo SMARCA4 mut/del) bude léčena ibrutinibem, rituximabem, venetoklaxem a navitoclaxem.
|
560 mg denně nepřetržitě
Ostatní jména:
Orální denně.
Eskalace dávky každých 7 dní (pokud není TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg a 400 mg
Ostatní jména:
375 mg/m2, intravenózně.
Podává se v den 1 týdnů 1, 2, 3, 4 C1 a den 1 C2-C8
Ostatní jména:
Orální denně.
Eskalace dávky každých 14 dní (pokud plt >75x10^9/l) 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg (cílová dávka)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hloubka odpovědi MCL na venetoklax a ibrutinib v kombinaci s rituximabem podle MRD po 16. týdnu.
Časové okno: 2,5 roku
|
Standardní riziko MCL (ne 9p21.1-24.3
ztráta, SMARCA2 nebo SMARCA4 mut/del): k vyhodnocení hloubky odpovědi na venetoklax a ibrutinib v kombinaci s rituximabem při léčbě pacientů s MCL, jak je stanoveno mírou clearance MRD za 16 týdnů.
|
2,5 roku
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom
- Lymfom, plášťová buňka
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory proteinkinázy
- Inhibitory tyrosinkinázy
- Venetoclax
- Rituximab
- Navitoclax
- Ibrutinib
Další identifikační čísla studie
- 21/001
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .