Venetoclax, ibrutinib, rituximab (± navitoclax) estratificados según el riesgo genético en el linfoma de células del manto en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
2. El paciente debe tener un diagnóstico confirmado de LCM según los criterios de la Organización Mundial de la Salud ([OMS] 2008) y haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica para su enfermedad. Los pacientes que comenzaron recientemente con ibrutinib (≤4 semanas) podrán inscribirse siempre que en el momento de la inscripción haya una enfermedad medible y no haya progresión de la enfermedad.
3. El paciente requiere tratamiento en opinión del investigador y tiene al menos un sitio de enfermedad evaluable no irradiado previamente (como un ganglio linfático con un diámetro mayor ≥1,5 cm o hepatomegalia/esplenomegalia inequívoca).
4. El paciente tiene una puntuación de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2 .

5. El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea independientemente del apoyo del factor de crecimiento en la selección de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 x 109/L (la neutropenia debida a la infiltración de la médula puede estar respaldada por factores de crecimiento)
   • Plaquetas ≥ 50 x 109/L (≥ 30 x 109/L si los recuentos se reducen debido a la infiltración de la médula; el recuento de plaquetas de entrada debe ser independiente de la transfusión dentro de los 7 días)

6. Los pacientes deben tener funciones hepáticas, renales y de coagulación adecuadas, según el rango de referencia del laboratorio en la selección, de la siguiente manera:

   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × el límite superior normal (LSN)
   • Depuración de creatinina calculada de al menos 30 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o una recolección de orina de 24 horas (Apéndice 2)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN del rango normal de la institución
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert documentado pueden tener una bilirrubina > 1,5 × ULN

7. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos no estériles (con pareja(s) en edad fértil) deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos con la(s) pareja(s) desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última. dosis del fármaco del estudio:

   • Abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de vida preferido del paciente; la abstinencia periódica no es aceptable
   • pareja(s) estéril(es) quirúrgicamente; Las cirugías de esterilidad aceptables son: vasectomía, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía.
   • Dispositivo intrauterino
   • Método de doble barrera (esponja anticonceptiva, diafragma o capuchón cervical con jalea o crema espermicida Y un condón)
   • Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales o transdérmicos) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio
8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
9. Los pacientes varones deben aceptar abstenerse de donar esperma, desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. El paciente es capaz de tragar comprimidos enteros.
11. El paciente (o sus representantes legalmente aceptables) debe firmar un documento de consentimiento informado que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que está dispuesto a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. El paciente se ha sometido a un alotrasplante de células madre en los últimos 6 meses o actualmente tiene una enfermedad de injerto contra huésped activa que requiere el uso de inmunosupresores.
2. El paciente tiene citopenias autoinmunes activas y no controladas (durante 2 semanas), que incluyen anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica inmune.
3. El paciente tiene afectación actual del sistema nervioso central (SNC) por LCM.
4. Paciente que actualmente recibe ibrutinib durante más de 4 semanas o que recibió previamente un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o un inhibidor del linfoma de células B 2 (bcl-2).

5. El paciente ha recibido lo siguiente dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Anticuerpo monoclonal administrado con intención antineoplásica

6. El paciente ha recibido cualquiera de los siguientes dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado a menos de CTCAE grado 2 efecto(s) adverso(s)/toxicidad(es) clínicamente significativo(s) de la terapia anterior:

   • Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia o la radioterapia.
   • Terapia de investigación, incluidos agentes de molécula pequeña dirigidos

7. El paciente ha recibido lo siguiente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Terapia con esteroides administrada con intención antineoplásica

8. Los pacientes requieren terapia continua con:

   • Inhibidores potentes de CYP3A (como indinavir, ketoconazol y claritromicina)
   • Inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina o hierba de San Juan)
   • Warfarina o antagonista de la vitamina K equivalente
   • Medicamentos antirretrovirales.

9. El paciente ha consumido lo siguiente dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   • toronja, o
   • productos de toronja, o
   • naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla), o
   • Fruta estrella
10. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.

11. El paciente tiene una enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o el metabolismo de los medicamentos orales o poner en riesgo indebido los resultados del estudio:

    • Específicamente, se excluye a un paciente con antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

12. El paciente tiene antecedentes de otras neoplasias malignas activas distintas del LCM en los últimos 2 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

    • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado
    • Carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel tratado adecuadamente
    • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa
13. El paciente tiene una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) o antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV).
14. Recibió vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.