Geneettisesti riskikerrostunut venetoclax, ibrutinibi, rituksimabi (± navitoklax) uusiutuneessa/refraktaarisessa vaippasolulymfoomassa
Vaiheen II tutkimus venetoclaxin, ibrutinibin ja rituksimabin geneettisesti riskikerroksista yhdistelmästä (Navitoclaxin kanssa ja ilman) potilailla, joilla on uusiutunut ja refraktaarinen vaippasolulymfooma (AIM2)
Tämä on avoin, monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus, jossa RR MCL -potilaat luokitellaan geneettisesti riskin mukaan standardiriskiin (ei 9p21.1-24.3). menetys, ei SMARCA2 tai SMARCA4 mut/del) ja suuri riski (9p21.1-24.3 menetys, SMARCA2 ja/tai SMARCA4 mut/del).
Potilaita, joilla ei ole korkean riskin mutaatioita, hoidetaan ibrutinibillä, rituksimabilla ja venetoklaxilla. Potilaita, joilla on korkean riskin mutaatiot, hoidetaan ibrutinibillä, rituksimabilla, venetoklaxilla ja navitoklaxilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Ibrutinibin ja venetoklaksin yhdistelmää potilailla, joilla oli RR MCL (50 % TP53 poikkeava) tutkittiin AIM1-tutkimuksessa. Se osoitti CR-asteen 71 % (p < 0,001) ja arviolta 15 kuukauden PFS ja 18 kuukauden OS vastaavasti 78 % ja 74 %. Tärkeää on, että käytettäessä ASO-PCR:ää herkkyydellä 1/104-105, 56 % kaikista potilaista ja 82 % niistä, jotka olivat saavuttaneet CR:n, olivat MRD-negatiivisia. Yhdistelmä oli hyvin siedetty ja sillä oli yleensä vähäisiä sivuvaikutuksia, mukaan lukien ripuli (83 %), väsymys (75 %) ja pahoinvointi tai oksentelu (71 %). Kasvaimen hajoamista esiintyi 8 %:lla (n=2) kohortista. Nämä tulokset johtivat maailmanlaajuisen vaiheen III rekisteröintitutkimuksen aloittamiseen, jossa verrattiin ibrutinibia ja ibrutinibi-venetoklaksia potilailla, joilla oli RR MCL (ClinicalTrials numero NCT03112174).
Anti-CD20 monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) lisääminen on parantanut merkittävästi tuloksia laittomissa ja aggressiivisissa B-solulymfoomissa. Esimerkiksi Australiassa 5 vuoden käyttöikä on parantunut 53,4 prosentista vuonna 1997 67,9 prosenttiin vuonna 2007, mikä johtuu suurelta osin rituksimabin sisällyttämisestä tavanomaisiin hoito-ohjelmiin. Vaiheen II tutkimuksessa potilailla, joilla oli RR MCL, rituksimabin lisääminen ibrutinibiin johti huomattavasti korkeampaan CR:ään (44 %) kuin ibrutinibimonoterapialla (21 %). Anti-CD20 mAb:n yhdistelmä BTK:n ja BCL:n kanssa -2-inhibiittoria tutkittiin OSASIS-tutkimuksessa, jossa obinututsumabi yhdistettiin ibrutinibiin ja venetoklaksiin RR MCL:ssä (n=12). Venetoclaxia annettiin annosalueella 200-800 mg. Yhdistelmä johti korkeaan vasteasteeseen ja MRD-negatiivisuuteen 77 %:lla niistä, jotka olivat saavuttaneet CR:n. Toksisuuksia olivat hematologisen asteen 3-4 haittavaikutukset (58 %), ei annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) eikä kliinisesti merkitseviä ei-hematologisia asteen 3-4 haittavaikutuksia. Tässä pienessä tutkimuksessa ei kuitenkaan tiedetä, mitkä ovat CR- ja MRD-negatiivisuusluvut geneettisesti määritellyissä riskiryhmissä.
AIM1:n rohkaisevista tuloksista huolimatta noin 30 % potilaista ei reagoinut ibrutinibin ja venetoklaksin yhdistelmään tai uusiutuivat tutkimushoidon aikana saavutettuaan alun perin CR:n. Näiden potilaiden genominen analyysi verrattuna niihin, joilla oli pysyviä vasteita, tunnisti 9p21.1-24.3 SWI/SNF-kromatiiniremodeling-kompleksin (SMARCA2 ja/tai SMARCA4 mut/del) menetys tai mutaatiot resistenssimekanismeina BCL-xL.20:n transkription lisäsäätelyn kautta Tämä on BCL2-perheen proteiini, joka ei ole venetoklaksin kohteena, joten se tarjoaa selektiivisen edun venetoklaksipohjaiseen hoitoon verrattuna.
Navitoklax, BCL2/BCL-XL/BCL-W-estäjä, osoitti in vitro -tietojemme perusteella, että se voi voittaa SWI/SNF-mutanttisolujen resistenssin ja herkistää ne ibrutinibi-venetoklax-yhdistelmälle. Navitoklaksin ja venetoklaksia on äskettäin tutkittu RR akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa (ALL) ja lymfoblastisessa lymfoomassa. Venetoclaxia annettiin 200 mg ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 400 mg päivittäin. Navitoclaxia annettiin kolmella annostasolla (25 mg, 50 mg ja jos > 45 kg, myös 100 mg). Yleisiä ei-hematologisia haittavaikutuksia olivat ripuli (47 %), pahoinvointi (47 %), hypokalemia (45 %) ja vatsakipu (43 %), kun taas asteen 3-4 hematologisia haittavaikutuksia olivat kuumeinen neutropenia (47 %) ja trombosytopenia (26 %). ja anemia (17 %). Asteen 3–4 trombosytopenian ilmaantuvuus tässä tutkimuksessa on yhdenmukainen navitoklaksin toksisuusprofiilia koskevien olemassa olevien tietojen kanssa. Sen aiheuttaa navitoklaksin välittämä Bcl-XL:n esto, mikä johtaa kiihtyneeseen verihiutaleiden apoptoosiin. Yhdistelmä venetoklaksin kanssa mahdollistaa pienemmät navitoklax-annokset, mikä voi lieventää vaikutusta verihiutaleisiin.
Vaikka navitoklaksin ja rituksimabin yhdistelmästä ei ole julkaistua tietoa, rituksimabin ja navitoklaksin turvallisuudesta ja synergiasta CLL:ssä ja indolentissa lymfoomassa on raportoitu paremmalla vasteprosentilla kuin faasin I tutkimuksissa molemmilla aineilla yksinään.
AIM1-tutkimus osoitti ibrutinibin ja venetoklaksin olevan erittäin tehokas hoitostrategia potilaille, joilla on RR MCL. Käsittelemme lisäkysymyksiä:
- Voiko rituksimabin lisääminen venetoklaksin ja ibrutinibin yhdistelmään lisätä vasteen syvyyttä ja kestävyyttä RR MCL?
- Voiko navitoklaksin lisääminen korkean riskin RR MCL:ään parantaa CR:n määrää?
- Mikä on näiden yhdistelmien turvallisuus ja siedettävyys?
Lääkkeen porrastetun käyttöönoton ja annostitrauksen perusteet:
Ibrutinibin ja rituksimabin aloitus ennen venetoklaxia (ja navitoklaksia korkean riskin ryhmässä):
- Ibrutinibin sisäänkäynnin odotetaan herkistävän lymfoomasolut venetoklaxille
- Rituksimabin aiheuttama nopea sytoreduktio vähentääkseen kasvainsolujen määrää ja siten riskiä potilaista, joilla on MCL-soluja, jotka kykenevät mukautumaan BH3-mimeetteihin
- Saman ibrutinibin ja venetoklaksin annosteluohjelman säilyttäminen kuin AIM1:llä standardiriskikohortissa mahdollistaisi suoran vertailun AIM1:een
Navitoklaxin annostus:
- Koska BCL-xL:n kyky lisääntyä nopeasti vasteena venetoklaxille ja ibrutinibille, navitoklaksin ja venetoklaksin samanaikainen anto on ratkaisevan tärkeää. Navitoclax otetaan siis käyttöön viikolla 4 eli 3 viikon kuluttua
- Ymmärrämme, että verihiutaleiden määrän palautuminen navitoklax-hoidon aikana perustuu luuytimen kompensaatiomekanismeihin, joita venetoklax voi tukahduttaa, mutta BCL-XL:n tehokkaan estämiseksi ehdotamme 200 mg:n tavoiteannosta huolellisella titrauksella. 50 mg:n aloitusannoksesta verihiutaleiden määrän ohjaamana
- Lisäksi navitoklaxin aiheuttaman trombosytopenian toipuminen riippuisi osittain luuytimen reservistä. Luuytimen osallisuutta MCL:ssä on raportoitu 5029–63 %:ssa30 tapauksista, mikä on merkittävästi pienempi kuin CLL:ssä tai ALL:ssa. Siksi odotamme, että navitoklaxin vaikutus verihiutaleiden määrään kompensoituisi paremmin MCL:ssä kuin sairauksissa, joissa on suurempi luuytimen infiltraatio. Tärkeää on, että vain kahdella 24 potilaasta (8 %) AIM1-tutkimuksessa verihiutaleiden määrä oli <75 x 109/l seulonnassa. Ensimmäisen 16 viikon ajan verihiutaleiden määrä pysyi >75 x 109/l 92 %:lla ja >50 x 109/l 96 %:lla potilaista (julkaisematon tieto)
- Lisäksi ibrutinibiin liittyvän verenvuodon riskin vähentämiseksi, jota pahentaa asteen 3–4 trombosytopenia, ibrutinibia ja navitoklaksia ei luovuteta, kunnes verihiutaleiden määrä on ≥ 25 x 109/l ja verenvuotoa ei enää tapahdu.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Queensland
-
Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Bedford Park, South Australia, Australia, 5042
- Flinders Medical Centre
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Australia, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaan tulee olla ≥ 18-vuotias.
- Potilaalla on oltava vahvistettu MCL-diagnoosi Maailman terveysjärjestön ([WHO] 2008) kriteerien mukaisesti, ja hänen on saatava sairauteensa vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito. Potilaat, jotka ovat äskettäin aloittaneet ibrutinibihoidon (≤ 4 viikkoa), voivat ilmoittautua tutkimukseen niin kauan, kun rekisteröintihetkellä sairaus on mitattavissa eikä tauti etene.
- Potilas tarvitsee tutkijan mielestä hoitoa, ja hänellä on vähintään yksi arvioitavissa oleva sairauskohta, jota ei ole aiemmin säteilytetty (kuten imusolmuke, jonka suurin halkaisija on ≥1,5 cm, tai yksiselitteinen hepatomegalia/splenomegalia).
- Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet ≤ 2.
Potilaalla on oltava riittävä luuytimen toiminta riippumatta kasvutekijän tuesta seulonnassa seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 0,75 x 109/l (kasvutekijät voivat tukea luuytimen infiltraatiosta johtuvaa neutropeniaa)
- Verihiutaleet ≥ 50 x 109/l (≥ 30 x 109/l, jos verihiutalemäärät ovat vähentyneet luuytimen infiltraation vuoksi; tuloverihiutalemäärän on oltava riippumaton verensiirrosta 7 päivän sisällä)
Potilailla on oltava riittävä hyytymis-, munuais- ja maksatoiminto laboratorion viitealuetta kohti seulonnassa seuraavasti:
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
- Laskettu kreatiniinipuhdistuma vähintään 30 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsankeruuta (Liite 2)
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN laitoksen normaaliarvosta
- Bilirubiini ≤1,5 × ULN. Potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma, bilirubiini voi olla > 1,5 × ULN
Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja ei-steriilien miespotilaiden (joissa on hedelmällisessä iässä oleva kumppani) on harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä kumppanin kanssa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta 90 päivään viimeisen lääkkeen antamisen jälkeen. tutkimuslääkkeen annos:
- Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä potilaan ensisijaisena elämäntapana; säännöllistä pidättymistä ei voida hyväksyä
- Kirurgisesti steriili(t) kumppani(t); hyväksyttäviä steriiliysleikkauksia ovat: vasektomia, molemminpuolinen munanjohtimen ligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto
- Kohdunsisäinen laite
- Kaksoisestemenetelmä (ehkäisysieni, pallea tai kohdunkaulan korkki, jossa on siittiöitä tappavaa hyytelöä tai emulsiovoidetta JA kondomi)
- Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (oraaliset, parenteraaliset tai transdermaaliset) vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini [B-hCG]) tai virtsaraskaustesti seulonnassa. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
- Miespotilaiden on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
- Potilas pystyy nielemään kokonaisia tabletteja.
- Potilaan (tai hänen laillisesti hyväksyttävien edustajiensa) on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja on halukas osallistumaan tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaalle on tehty allogeeninen kantasolusiirto viimeisen 6 kuukauden aikana tai hänellä on tällä hetkellä aktiivinen siirrännäis-isäntäsairaus, joka vaatii immunosuppressanttien käyttöä.
- Potilaalla on aktiivisia ja hallitsemattomia autoimmuunisytopenioita (2 viikon ajan), mukaan lukien autoimmuuni hemolyyttinen anemia ja immuunitrombosytopeeninen purppura.
- Potilaalla on tällä hetkellä keskushermoston (CNS) osallisuus MCL:n vuoksi.
- Potilas, joka saa tällä hetkellä ibrutinibia > 4 viikkoa tai on aiemmin saanut Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjää tai B-solulymfooma 2:n (bcl-2) estäjää.
Potilas on saanut seuraavat 30 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta:
• Monoklonaalinen vasta-aine, joka on annettu antineoplastisena tarkoituksena
Potilas on saanut mitä tahansa seuraavista 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai ei ole toipunut alle CTCAE-asteen 2 kliinisesti merkitsevistä haittavaikutuksista/toksisuudesta/toksisuudesta.
- Mikä tahansa syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia tai sädehoito
- Tutkimusterapia, mukaan lukien kohdistetut pienimolekyyliset aineet
Potilas on saanut seuraavat 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta:
• Steroidihoito, joka on annettu kasvainten vastaisessa tarkoituksessa
Potilaat tarvitsevat jatkuvaa hoitoa:
- Voimakkaat CYP3A:n estäjät (kuten indinaviiri, ketokonatsoli ja klaritromysiini)
- Voimakkaat CYP3A:n indusoijat (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini tai mäkikuisma)
- Varfariini tai vastaava K-vitamiiniantagonisti
- Antiretroviraaliset lääkkeet.
Potilas on nauttinut seuraavat 3 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta:
- Greippi, tai
- Greippituotteet tai
- Sevillan appelsiinit (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai
- Tähtihedelmä
- Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai luokan 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan
Potilaalla on hengenvaarallinen sairaus, sairaus tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden, häiritä suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä tai aineenvaihduntaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin:
• Erityisesti poissuljetaan potilas, jolla on ollut aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista.
Potilaalla on ollut muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin MCL viimeisen 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta:
- Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma
- Riittävästi hoidettu ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain on rajoitettu ja leikattu kirurgisesti (tai käsitelty muilla tavoilla) parantavalla tarkoituksella
- Potilaalla on aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai tiedossa on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja.
- Saatu eläviä, heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Standardiriskikohortti
Potilaat, joilla ei ole korkean riskin mutaatioita (ei 9p21.1-24.3
SMARCA2 tai SMARCA4 mut/del) ei hoideta ibrutinibillä, rituksimabilla ja venetoklaxilla.
|
560 mg päivittäin jatkuvasti
Muut nimet:
Suun kautta päivittäin.
Annoksen nostaminen 7 päivän välein (jos ei TLS:ää) 20mg, 50mg, 100mg, 200mg ja 400mg
Muut nimet:
375 mg/m2, laskimoon.
Annetaan viikkojen 1, 2, 3, 4 C1 päivänä 1 ja C2-C8 1. päivänä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Korkean riskin kohortti
Potilaat, joilla on korkean riskin mutaatiot (9p21.1-24.3
SMARCA2 ja/tai SMARCA4 mut/del) hoidetaan ibrutinibillä, rituksimabilla, venetoklaxilla ja navitoklaxilla.
|
560 mg päivittäin jatkuvasti
Muut nimet:
Suun kautta päivittäin.
Annoksen nostaminen 7 päivän välein (jos ei TLS:ää) 20mg, 50mg, 100mg, 200mg ja 400mg
Muut nimet:
375 mg/m2, laskimoon.
Annetaan viikkojen 1, 2, 3, 4 C1 päivänä 1 ja C2-C8 1. päivänä
Muut nimet:
Suun kautta päivittäin.
Annoksen nostaminen 14 päivän välein (jos plt > 75x10^9/l) 50mg, 100mg, 150mg ja 200mg (tavoiteannos)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
MCL-vasteen syvyys venetoklaxille ja ibrutinibille yhdessä rituksimabin kanssa määritettynä MRD:llä 16 viikon kohdalla.
Aikaikkuna: 2,5 vuotta
|
Vakioriski MCL (ei 9p21.1-24.3
menetys, SMARCA2 tai SMARCA4 mut/del): arvioida vasteen syvyyttä venetoklaxille ja ibrutinibille yhdessä rituksimabin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on MCL, määritettynä MRD-puhdistumanopeudella 16 viikon kohdalla.
|
2,5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma, non-Hodgkin
- Lymfooma
- Lymfooma, vaippasolu
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Proteiinikinaasin estäjät
- Tyrosiinikinaasin estäjät
- Venetoclax
- Rituksimabi
- Navitoklax
- Ibrutinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 21/001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .