Genetisch risico-gestratificeerd Venetoclax, Ibrutinib, Rituximab (± Navitoclax) bij recidiverend/refractair mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn.
2. De patiënt moet een bevestigde MCL-diagnose hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie ([WHO] 2008) en ten minste één eerdere lijn van systemische therapie voor hun ziekte hebben gekregen. Patiënten die onlangs zijn begonnen met ibrutinib (≤4 weken) mogen zich inschrijven zolang er op het moment van inschrijving sprake is van een meetbare ziekte en geen ziekteprogressie.
3. Patiënt heeft volgens de onderzoeker behandeling nodig en heeft ten minste één plaats van beoordeelbare ziekte die niet eerder is bestraald (zoals lymfeklieren met grootste diameter ≥ 1,5 cm, of ondubbelzinnige hepatomegalie/splenomegalie).
4. Patiënt heeft een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2 .

5. De patiënt moet bij de volgende screening een adequate beenmergfunctie hebben, onafhankelijk van groeifactorondersteuning:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 x 109/l (neutropenie als gevolg van merginfiltratie kan worden ondersteund door groeifactoren)
   • Bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l (≥ 30 x 109/l indien verlaagd aantal als gevolg van beenmerginfiltratie; het aantal bloedplaatjes moet binnen 7 dagen onafhankelijk zijn van transfusie)

6. Patiënten moeten een adequate stollings-, nier- en leverfunctie hebben, per laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN)
   • Berekende creatinineklaring van ten minste 30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of een 24-uurs urineverzameling (bijlage 2)
   • Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN van het normale bereik van de instelling
   • Bilirubine ≤1,5 ​​× ULN. Patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert kunnen een bilirubine > 1,5 × ULN hebben

7. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet-steriele mannelijke patiënten (met partner(s) die zwanger kunnen worden) moeten vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel:

   • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap als geprefereerde levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding is niet acceptabel
   • Chirurgisch steriele partner(s); acceptabele steriliteitsoperaties zijn: vasectomie, bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie
   • Spiraaltje
   • Dubbele-barrièremethode (anticonceptiespons, pessarium of pessarium met zaaddodende gelei of crème EN een condoom)
   • Hormonale anticonceptiva (oraal, parenteraal of transdermaal) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]) of urine-zwangerschapstest hebben. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
9. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie, vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Patiënt kan hele tabletten doorslikken.
11. De patiënt (of zijn wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers) moet een document met geïnformeerde toestemming ondertekenen waarin hij aangeeft dat hij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek, inclusief biomarkers, begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft in de afgelopen 6 maanden een allogene stamceltransplantatie ondergaan of heeft momenteel een actieve graft-vs-hostziekte waarvoor het gebruik van immunosuppressiva vereist is.
2. Patiënt heeft actieve en ongecontroleerde auto-immune cytopenieën (gedurende 2 weken), waaronder auto-immune hemolytische anemie en immuuntrombocytopenische purpura.
3. Patiënt heeft huidige betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door MCL.
4. Patiënt die momenteel >4 weken ibrutinib krijgt of eerder een Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer of B-cellymfoom 2 (bcl-2)-remmer heeft gekregen.

5. Patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel het volgende gekregen:

   • Monoklonaal antilichaam gegeven met antineoplastische bedoelingen

6. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een van de volgende zaken gekregen, of is niet hersteld tot minder dan CTCAE-graad 2 klinisch significante bijwerkingen/toxiciteit(en) van de vorige therapie:

   • Elke behandeling tegen kanker, inclusief chemotherapie of radiotherapie
   • Onderzoekstherapie, inclusief gerichte kleinmoleculaire middelen

7. Patiënt heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel het volgende gekregen:

   • Steroïdtherapie gegeven met antineoplastische bedoelingen

8. Patiënten hebben voortdurende therapie nodig met:

   • Krachtige CYP3A-remmers (zoals indinavir, ketoconazol en claritromycine)
   • Krachtige CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of sint-janskruid)
   • Warfarine, of gelijkwaardige vitamine K-antagonist
   • Antiretrovirale medicijnen.

9. Patiënt heeft binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel het volgende ingenomen:

   • Grapefruit, of
   • Grapefruitproducten, of
   • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen), of
   • Stervrucht
10. Patiënt heeft een klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification

11. Patiënt heeft een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van orale geneesmiddelen kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen:

    • In het bijzonder wordt een patiënt met een voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving uitgesloten

12. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten dan MCL in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

    • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri
    • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
    • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling
13. De patiënt heeft een actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV), of een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist.
14. Levende, verzwakte vaccins ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.