Wenetoklaks, ibrutynib, rytuksymab (± nawitoklaks) z genetycznie stratyfikacją ryzyka w nawrotowym/opornym na leczenie chłoniaku z komórek płaszcza
Badanie fazy II dotyczące genetycznie uwarunkowanego ryzyka połączenia wenetoklaksu, ibrutynibu i rytuksymabu (z nawitoklaksem i bez niego) u pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (AIM2)
Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie II fazy, w którym pacjenci z MCL z RR zostaną genetycznie podzieleni na ryzyka standardowe (nr 9p21.1-24.3 strata, brak mut/del SMARCA2 lub SMARCA4) i wysokie ryzyko (9p21.1-24.3 strata, SMARCA2 i/lub SMARCA4 mut/del).
Pacjenci bez mutacji wysokiego ryzyka będą leczeni ibrutynibem, rytuksymabem i wenetoklaksem. Pacjenci z mutacjami wysokiego ryzyka będą leczeni ibrutynibem, rytuksymabem, wenetoklaksem i nawitoklaksem.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Połączenie ibrutynibu i wenetoklaksu u pacjentów z RR MCL (50% aberracji TP53) badano w badaniu AIM1. Wykazano, że współczynnik CR wyniósł 71% (p<0,001) z szacowanym 15-miesięcznym PFS i 18-miesięcznym OS na poziomie odpowiednio 78% i 74%. Co ważne, stosując ASO-PCR z czułością 1 na 104-105, 56% wszystkich pacjentów i 82% tych, którzy osiągnęli CR, było ujemnych pod względem MRD. Kombinacja była dobrze tolerowana z ogólnie niskim stopniem działań niepożądanych, w tym biegunką (83%), zmęczeniem (75%) oraz nudnościami lub wymiotami (71%). Liza guza wystąpiła u 8% (n=2) kohorty. Wyniki te doprowadziły do rozpoczęcia globalnego badania rejestracyjnego III fazy porównującego ibrutynib z ibrutynibem-wenetoklaksem u pacjentów z RR MCL (ClinicalTrials numer NCT03112174).
Dodatek przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (mAb) znacząco poprawił wyniki leczenia chłoniaków z limfocytów B o powolnym i agresywnym przebiegu. Na przykład w Australii 5-letnie OS poprawiło się z 53,4% w 1997 r. do 67,9% w 2007 r., głównie dzięki włączeniu rytuksymabu do standardowych schematów leczenia. W badaniu II fazy u pacjentów z MCL RR dodanie rytuksymabu do ibrutynibu skutkowało znacznie wyższym odsetkiem CR (44%) niż w przypadku monoterapii ibrutynibem (21%). Połączenie mAb anty-CD20 z BTK i BCL Inhibitor -2 badano w badaniu OSASIS, w którym połączono obinutuzumab z ibrutynibem i wenetoklaksem w RR MCL (n=12). Wenetoklaks podawano w zakresie dawek 200-800 mg. Połączenie skutkowało wysokim odsetkiem odpowiedzi i negatywnym wynikiem MRD u 77% osób, które osiągnęły CR. Toksyczność obejmowała hematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3-4 (58%), brak toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i brak klinicznie istotnych niehematologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4. Jednak nie wiadomo, jaki jest wskaźnik CR i wskaźnik negatywności MRD w genetycznie zdefiniowanych grupach ryzyka w tym małym badaniu.
Pomimo zachęcających wyników badania AIM1, około 30% pacjentów nie zareagowało na połączenie ibrutynibu i wenetoklaksu lub doszło do nawrotu choroby podczas leczenia w ramach badania po początkowym uzyskaniu CR. Analiza genomowa tych pacjentów w porównaniu z tymi, u których trwała odpowiedź zidentyfikowała 9p21.1-24.3 utrata lub mutacje w kompleksie przebudowy chromatyny SWI/SNF (SMARCA2 i/lub SMARCA4 mut/del) jako mechanizmy oporności poprzez transkrypcyjną regulację w górę BCL-xL.20 Jest to białko z rodziny BCL2, które nie jest celem wenetoklaksu, dlatego zapewnia selektywną przewagę nad terapią opartą na wenetoklaksie.
Nasze dane in vitro wykazały, że navitoclax, inhibitor BCL2/BCL-XL/BCL-W, jest w stanie przezwyciężyć oporność zmutowanych komórek SWI/SNF, ponownie uwrażliwiając je na połączenie ibrutynibu i wenetoklaksu. Połączenie navitoclaxu i wenetoklaks był ostatnio badany w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) i chłoniaku limfoblastycznym RR. Wenetoklaks podawano w dawce 200 mg pierwszego dnia, a następnie 400 mg dziennie. Navitoclax podawano w 3 poziomach dawek (25mg, 50mg i jeśli >45kg również 100mg). Częste niehematologiczne zdarzenia niepożądane obejmowały biegunkę (47%), nudności (47%), hipokaliemię (45%) i ból brzucha (43%), podczas gdy hematologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3.-4. obejmowały gorączkę neutropeniczną (47%), małopłytkowość (26%) i niedokrwistość (17%). Częstość występowania małopłytkowości stopnia 3-4 w tym badaniu jest zgodna z istniejącymi danymi dotyczącymi profilu toksyczności navitoklaksu. Jest to spowodowane hamowaniem Bcl-XL za pośrednictwem nawitoklaksu, co prowadzi do przyspieszonej apoptozy płytek krwi. Połączenie z wenetoklaksem pozwala na zastosowanie niższych dawek nawitoklaksu, co może złagodzić wpływ na płytki krwi.
Chociaż nie ma opublikowanych danych dotyczących skojarzenia navitoklaksu i rytuksymabu, zgłaszano bezpieczeństwo i synergię rytuksymabu i nawitoklaksu w PBL i chłoniaku indolentnym z lepszymi wskaźnikami odpowiedzi niż w badaniach I fazy z użyciem każdego z tych leków osobno.
Badanie AIM1 wykazało, że ibrutynib i wenetoklaks są wysoce skuteczną strategią leczenia pacjentów z RR MCL. Dodatkowe pytania, którymi się zajmiemy, obejmują:
- Czy dodanie rytuksymabu do kombinacji wenetoklaksu i ibrutynibu może zwiększyć głębokość i trwałość odpowiedzi RR MCL?
- Czy dodanie navitoclaxu do RR MCL wysokiego ryzyka może poprawić wskaźniki CR?
- Jakie jest bezpieczeństwo i tolerancja tych kombinacji?
Uzasadnienie stopniowego wprowadzania leku i dostosowywania dawki:
Wprowadzenie ibrutynibu i rytuksymabu przed wenetoklaksem (i nawitoklaksem w grupie wysokiego ryzyka):
- Oczekuje się, że wprowadzenie ibrutynibu uwrażliwi komórki chłoniaka na wenetoklaks
- Szybka cytoredukcja indukowana rytuksymabem w celu zmniejszenia liczby komórek nowotworowych, a tym samym ryzyka pacjentów z komórkami MCL zdolnymi do adaptacji do mimetyków BH3
- Utrzymanie tego samego schematu dawkowania ibrutynibu i wenetoklaksu jak AIM1 w kohorcie o standardowym ryzyku pozwoliłoby na bezpośrednie porównanie z AIM1
Dawkowanie Navitoclaxu:
- Biorąc pod uwagę zdolność BCL-xL do szybkiej regulacji w górę w odpowiedzi na wenetoklaks i ibrutynib, kluczowe znaczenie ma jednoczesne podawanie nawitoklaksu i wenetoklaksu. Navitoclax zostanie więc wprowadzony w 4 tygodniu, czyli po 3 tygodniach
- Uznajemy, że przywrócenie liczby płytek krwi podczas przyjmowania navitoclakxu opiera się na mechanizmach kompensacyjnych ze strony szpiku kostnego, które mogą być hamowane przez wenetoklaks, jednak w celu skutecznego hamowania BCL-XL proponujemy dawkę docelową 200 mg przy ostrożnym zwiększaniu dawki od dawki początkowej 50 mg na podstawie liczby płytek krwi
- Ponadto powrót trombocytopenii wywołanej navitoclaxem częściowo zależałby od rezerwy szpiku kostnego. Zajęcie szpiku kostnego w MCL odnotowano w 5029-63%30 przypadków, czyli znacznie mniej niż w CLL lub ALL. Przewidujemy zatem, że wpływ navitoclaxu na liczbę płytek krwi byłby lepiej kompensowany w MCL niż w chorobach z większym stopniem naciekania szpiku kostnego. Co ważne, tylko 2 z 24 pacjentów (8%) biorących udział w badaniu AIM1 miało liczbę płytek krwi <75 x 109/l podczas badania przesiewowego. Przez pierwsze 16 tygodni liczba płytek krwi utrzymywała się na poziomie >75 x 109/l u 92% pacjentów i >50 x 109/l u 96% pacjentów (dane niepublikowane)
- Dodatkowo, w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem ibrutynibu, zaostrzonego przez małopłytkowość stopnia 3-4, podawanie ibrutynibu i nawitoklaksu zostanie wstrzymane do momentu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥25 x 109/l i ustanie dalsze krwawienie.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Queensland
-
Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
South Australia
-
Bedford Park, South Australia, Australia, 5042
- Flinders Medical Centre
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Australia, 3000
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
- Pacjent musi mieć potwierdzone rozpoznanie MCL zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia ([WHO] 2008) i przejść co najmniej jedną linię leczenia systemowego swojej choroby. Pacjenci, którzy niedawno rozpoczęli leczenie ibrutynibem (≤4 tygodnie) będą mogli zostać włączeni, o ile w momencie włączenia istnieje mierzalna choroba i brak progresji choroby.
- Pacjent wymaga leczenia w opinii badacza i ma co najmniej jedno możliwe do oceny ognisko choroby, które nie było wcześniej napromieniane (takie jak węzeł chłonny o największej średnicy ≥1,5 cm lub jednoznaczna hepatomegalia/splenomegalia).
- Pacjent ma wynik oceny sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 .
Podczas badania przesiewowego pacjent musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu:
- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,75 x 109/l (neutropenia spowodowana naciekiem szpiku może być wspierana przez czynniki wzrostu)
- Liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l (≥ 30 x 109/l, jeśli liczba płytek krwi jest zmniejszona z powodu nacieku szpiku; wejściowa liczba płytek krwi musi być niezależna od transfuzji w ciągu 7 dni)
Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą mieć odpowiednią krzepliwość krwi oraz czynność nerek i wątroby zgodnie z zakresem referencyjnym laboratorium:
- Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × górna granica normy (GGN)
- Obliczony klirens kreatyniny co najmniej 30 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu (Załącznik 2)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN w zakresie normy instytucji
- Bilirubina ≤1,5 × GGN. Pacjenci z udokumentowanym zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny > 1,5 × GGN
Pacjentki w wieku rozrodczym i niesterylni pacjenci płci męskiej (z partnerem(ami) w wieku rozrodczym) muszą stosować co najmniej jedną z następujących metod kontroli urodzeń z partnerem(ami) od pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatnim dawka badanego leku:
- Całkowita abstynencja od współżycia płciowego jako preferowany styl życia pacjentki; okresowa abstynencja jest nie do przyjęcia
- Chirurgicznie sterylny partner(e); dopuszczalne zabiegi sterylności to: wazektomia, obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia
- Urządzenie wewnątrzmaciczne
- Metoda podwójnej bariery (gąbka antykoncepcyjna, diafragma lub kapturek naszyjkowy z żelkami lub kremem plemnikobójczym ORAZ prezerwatywa)
- Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe lub przezskórne) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [B-hCG]) lub w moczu podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania.
- Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia od pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
- Pacjent jest w stanie połykać całe tabletki.
- Pacjent (lub jego prawnie akceptowalny przedstawiciel) musi podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyraża chęć udziału w badaniu.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjent przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie ma aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi wymagającą zastosowania leków immunosupresyjnych.
- Pacjent ma czynne i niekontrolowane cytopenie autoimmunologiczne (od 2 tygodni), w tym autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną i immunologiczną plamicę małopłytkową.
- Pacjent ma aktualne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez MCL.
- Pacjent obecnie otrzymujący ibrutynib przez ponad 4 tygodnie lub wcześniej otrzymujący inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) lub inhibitor chłoniaka z komórek B 2 (bcl-2).
W ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku pacjent otrzymał:
• Przeciwciało monoklonalne podawane z zamiarem przeciwnowotworowym
Pacjent otrzymał którykolwiek z poniższych leków w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub nie powrócił do stanu poniżej CTCAE stopnia 2. istotnego klinicznie działania niepożądanego/toksyczności poprzedniej terapii:
- Każda terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub radioterapia
- Terapia badawcza, w tym ukierunkowane środki małocząsteczkowe
Pacjent otrzymał w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku:
• Terapia sterydowa stosowana z zamiarem przeciwnowotworowym
Pacjenci wymagają ciągłej terapii z:
- Silne inhibitory CYP3A (takie jak indynawir, ketokonazol i klarytromycyna)
- Silne induktory CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina lub ziele dziurawca)
- Warfaryna lub równoważny antagonista witaminy K
- Leki przeciwretrowirusowe.
Pacjent spożył następujące produkty w ciągu 3 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku:
- Grejpfrut lub
- Produkty grejpfrutowe lub
- Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą zawierającą pomarańcze sewilskie) lub
- Gwiezdny owoc
- Pacjent ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak niekontrolowane zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, lub jakąkolwiek chorobę serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
Pacjent cierpi na zagrażającą życiu chorobę, stan chorobowy lub dysfunkcję układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta, zakłócać wchłanianie lub metabolizm leków doustnych lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko:
• W szczególności wyklucza się pacjenta z wywiadem udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
Pacjent ma historię innych aktywnych nowotworów złośliwych innych niż MCL w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:
- Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
- Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
- Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami) z zamiarem wyleczenia
- U pacjenta występuje aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego (iv.) antybiotyku.
- Otrzymali żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
- Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta ryzyka standardowego
Pacjenci bez mutacji wysokiego ryzyka (nr 9p21.1-24.3
utrata, brak SMARCA2 lub SMARCA4 mut/del) będą leczeni ibrutynibem, rytuksymabem i wenetoklaksem.
|
560 mg dziennie w sposób ciągły
Inne nazwy:
Codziennie doustnie.
Zwiększanie dawki co 7 dni (jeśli nie ma TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg
Inne nazwy:
375 mg/m2, dożylnie.
Do podania w 1. dniu tygodni 1, 2, 3, 4 C1 i 1. dniu C2-C8
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Kohorta wysokiego ryzyka
Pacjenci z mutacjami wysokiego ryzyka (9p21.1-24.3
utrata SMARCA2 i/lub SMARCA4 mut/del) będą leczeni ibrutynibem, rytuksymabem, wenetoklaksem i nawitoklaksem.
|
560 mg dziennie w sposób ciągły
Inne nazwy:
Codziennie doustnie.
Zwiększanie dawki co 7 dni (jeśli nie ma TLS) 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg
Inne nazwy:
375 mg/m2, dożylnie.
Do podania w 1. dniu tygodni 1, 2, 3, 4 C1 i 1. dniu C2-C8
Inne nazwy:
Codziennie doustnie.
Zwiększanie dawki co 14 dni (jeśli plt >75x10^9/L) 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg (dawka docelowa)
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Głębokość odpowiedzi MCL na wenetoklaks i ibrutynib w skojarzeniu z rytuksymabem, określona przez MRD po 16 tygodniach.
Ramy czasowe: 2,5 roku
|
MCL ryzyka standardowego (nr 9p21.1-24.3
utrata, SMARCA2 lub SMARCA4 mut/del): w celu oceny głębokości odpowiedzi na wenetoklaks i ibrutynib w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z MCL, na podstawie wskaźnika klirensu MRD po 16 tygodniach.
|
2,5 roku
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Choroby limfatyczne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Chłoniak nieziarniczy
- Chłoniak
- Chłoniak, Komórki Płaszcza
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwreumatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Inhibitory kinazy białkowej
- Inhibitory kinazy tyrozynowej
- Wenetoklaks
- Rytuksymab
- Nawitoklaks
- Ibrutynib
Inne numery identyfikacyjne badania
- 21/001
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .