PARP阻害剤によるペプチド受容体放射性核種治療の改善 (PRRT-PARPi)

理論的根拠:

ベータ線放射性医薬品 177Lu-DOTA-Tyr3,octreotate (177Lu-DOTATATE) を用いたペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT) は、転移性神経内分泌腫瘍 (NET) 患者にとって効果的かつ安全な治療選択肢です。 進行性 NET 患者において、177Lu-DOTATATE はいくつかの大規模な遡及シリーズで長期生存を確保することが証明されており、無作為化第 3 相臨床試験では高用量のソマトスタチン類似体よりも優れており、進行または進行のリスクが 79% 減少しました。死。 しかし、客観的な奏効率には限界があり、PRRT後に完全奏効を達成できる患者は1%未満です。 現在適用されている量よりも高い累積用量を投与すると、健康な組織により多くの毒性が誘発され、おそらく患者にとって有害となるでしょう。 したがって、現在適用されている PRRT レジメンへの適応が必要です。

PRRT 誘発 DNA 損傷の修復は、その抗腫瘍効果を高めるための実行可能な標的を構成します。 多くの前臨床モデルにおいて、一本鎖 DNA 切断の修復に必須の酵素ポリ ADP リボース ポリメラーゼ (PARP) の阻害剤が、追加の毒性の兆候を示すことなく PRRT の細胞毒性効果を改善することが示されています。 さまざまな PARP 阻害剤が、卵巣がん、BRCA または相同修復欠損 (HRD) 依存性の前立腺がんおよび膵臓がんなどのヒトがんの治療に登録されており、放射線増感剤としていくつかの臨床試験で研究中です。 前臨床の in vitro および in vivo データに基づいて、PARP 阻害剤は PRRT で治療された患者の放射線誘発腫瘍細胞死を増強する可能性があるという仮説を立てています。 この治療上の組み合わせは、これまでヒトを対象として研究されたことがありません。

目的：

PRRT後に進行性の高分化型進行性NET患者におけるPRRTと併用したPARP阻害剤オラパリブの最大耐用量（MTD）を決定する。

研究デザイン:

第 I 相用量漸増、単一群、前向き単一施設研究。

調査対象母集団：

初回またはサルベージPRRT後にRECIST v1.1に従って進行性疾患を有する局所進行性または転移性NETの患者で、標準的な各7.4 GBqの追加の2回のPRRTサイクルが考慮されます。

介入：

PRRTによる再治療の対象となる患者は、7.4GBqの177Lu-DOTATATEの各投与の3日前から2週間後までPARP阻害剤オラパリブの投与を受ける。 オラパリブの用量は、1日100mgから増量されます。 1日300mgまでその後の患者では、事前に計画された 4 つの用量漸増ステップで投与されます。 開始用量で予期せぬ毒性が発生した場合は、1日50 mgまで段階を段階的に減らします。許可されています。 この研究は、古典的な第 I 相 3+3 用量漸増設計に従って、最初は用量レベルごとに 3 人の患者で実施されます。 連続 3 人の患者で用量制限毒性 (DLT) が観察されない場合、用量は次の計画用量レベルまで増量されます。 DLT が 1 つの場合、同じ用量で最大 3 人の追加患者の参加が追求され、その後、追加の DLT が観察されない場合には用量を漸増することができます。 所定の用量レベルでの DLT が 2/6 個以上の場合、さらなる試験のための推奨第 II 相用量 (R2PD) を確立するために、さらなる用量漸増は中止され、さらに 3 人の患者が次に低い用量レベルで治療されます。

主な研究パラメータ/エンドポイント:

主要エンドポイント:

• CTCAE v5.0に基づく有害事象の発生率と重症度
• 標準用量のPRRTと組み合わせたオラパリブのMTDの決定

二次エンドポイント:

• 無増悪および全生存期間
• 回答率
• オラパリブの薬物動態パラメータ
• 177Lu-DOTATATEに対するオラパリブの薬物動態学的/動的影響
• 新たに採取した腫瘍生検における抗腫瘍効果の測定