Poprawa terapii radionuklidowej receptora peptydowego za pomocą inhibitorów PARP (PRRT-PARPi)

Racjonalne uzasadnienie:

Terapia radioizotopami receptora peptydowego (PRRT) radiofarmaceutykiem emitującym promieniowanie beta 177Lu-DOTA-Tyr3,oktreotanem (177Lu-DOTATATE) jest skuteczną i bezpieczną opcją leczenia pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi (NET). U pacjentów z zaawansowanym NET wykazano, że 177Lu-DOTATATE zapewnia długoterminowe przeżycie w kilku dużych seriach retrospektywnych i było lepsze od dużych dawek analogów somatostatyny w randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z 79% zmniejszeniem ryzyka progresji lub śmierć. Jednak odsetek obiektywnych odpowiedzi jest ograniczony i mniej niż 1% pacjentów może osiągnąć całkowitą odpowiedź po PRRT. Podanie większej dawki skumulowanej niż obecnie stosowana wywoła większą toksyczność w zdrowych tkankach i prawdopodobnie będzie szkodliwe dla pacjentów. Dlatego konieczne są dostosowania do obecnie stosowanego schematu PRRT.

Naprawa uszkodzeń DNA wywołanych przez PRRT stanowi realny cel wzmocnienia jego działania przeciwnowotworowego. W wielu modelach przedklinicznych wykazano, że inhibitory enzymu polimerazy poliADP-rybozy (PARP), niezbędnej do naprawy pęknięć jednoniciowego DNA, poprawiają cytotoksyczne działanie PRRT bez oznak dodatkowej toksyczności. Różne inhibitory PARP są zarejestrowane do leczenia nowotworów u ludzi, takich jak rak jajnika oraz rak prostaty i trzustki zależny od BRCA lub niedoboru homologicznej naprawy (HRD), i są badane w kilku badaniach klinicznych jako środki zwiększające wrażliwość na promieniowanie. Na podstawie przedklinicznych danych in vitro i in vivo stawiamy hipotezę, że inhibitory PARP mogą nasilać śmierć komórek nowotworowych wywołaną promieniowaniem u pacjentów leczonych PRRT. Ta kombinacja terapeutyczna nie była wcześniej badana u ludzi.

Cel:

Celem pracy było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) inhibitora PARP, olaparybu w skojarzeniu z PRRT, u chorych na dobrze zróżnicowanego zaawansowanego NET, postępującego po PRRT.

Projekt badania:

Faza I zwiększania dawki, jednoramienne, prospektywne jednoośrodkowe badanie.

Badana populacja:

Pacjenci z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi NET z postępującą chorobą zgodnie z RECIST v1.1 po początkowej lub ratunkowej PRRT i rozważa się dwa dodatkowe cykle PRRT po standardowej dawce 7,4 GBq każdy.

Interwencja:

Pacjenci kwalifikujący się do ponownego leczenia PRRT będą otrzymywać inhibitor PARP, olaparyb, począwszy od 3 dni przed każdą dawką 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE do 2 tygodni później. Dawka olaparybu zostanie zwiększona ze 100 mg q.d. do 300 mg dwa razy dziennie u kolejnych pacjentów w 4 zaplanowanych wcześniej krokach zwiększania dawki. W przypadku nieoczekiwanej toksyczności przy dawce początkowej, etap deeskalacji do 50 mg q.d. jest dozwolone. Badanie przeprowadza się zgodnie z klasycznym schematem zwiększania dawki 3+3 fazy I z początkowo 3 pacjentami na każdy poziom dawki. Jeśli u 3 kolejnych pacjentów nie zostanie zaobserwowana toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), dawka zostanie zwiększona do następnego zaplanowanego poziomu dawki. W przypadku 1 DLT dąży się do włączenia do 3 dodatkowych pacjentów w tej samej dawce, po czym może nastąpić eskalacja dawki, jeśli nie zaobserwowano dodatkowego DLT. W przypadku ≥2/6 DLT na danym poziomie dawki dalsze zwiększanie dawki zostanie wstrzymane, a dodatkowych 3 pacjentów zostanie poddanych leczeniu kolejną niższą dawką w celu ustalenia zalecanej dawki fazy II (R2PD) do dalszych badań.

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Główne punkty końcowe:

• Częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych według CTCAE v5.0
• Określenie MTD olaparybu w połączeniu ze standardową dawką PRRT

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Wolne od progresji i całkowite przeżycie
• Odsetek odpowiedzi
• Parametry farmakokinetyczne olaparybu
• Farmakokinetyczny/dynamiczny wpływ olaparybu na 177Lu-DOTATATE
• Pomiar efektów przeciwnowotworowych w świeżo pobranych biopsjach guza