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PARP 억제제로 펩타이드 수용체 방사성 핵종 치료 개선 (PRRT-PARPi)

2025년 5월 31일 업데이트: Morticia N. Becx, Erasmus Medical Center
이것은 PRRT 후 진행성으로 잘 분화된 진행성 위장췌장 NET(GEP NET) 환자를 대상으로 PRRT와 병용한 PARP 억제제 올라파립의 최대 허용 용량을 결정하기 위한 1상 용량 증량 연구입니다. 2차 목표로서, 효능, 약동학 및 바이오마커 반응이 조사될 것이다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

이론적 해석:

베타 방출 방사성 의약품 177Lutetium-DOTA-Tyr3,octreotate(177Lu-DOTATATE)를 사용한 펩타이드 수용체 방사성 핵종 요법(PRRT)은 전이성 신경내분비종양(NET) 환자를 위한 효과적이고 안전한 치료 옵션입니다. 진행성 NET 환자에서 177Lu-DOTATATE는 여러 대규모 후향적 시리즈에서 장기 생존을 확보하는 것으로 입증되었으며, 무작위배정 3상 임상시험에서 고용량 소마토스타틴 유사체보다 진행 위험 또는 죽음. 그러나 객관적 반응률은 제한적이며 PRRT 후 완전한 반응을 얻을 수 있는 환자는 1% 미만입니다. 현재 적용된 것보다 더 높은 누적 용량을 투여하면 건강한 조직에 더 많은 독성을 유발하고 아마도 환자에게 해로울 것입니다. 따라서 현재 적용된 PRRT 요법에 대한 적응이 필요합니다.

PRRT로 유발된 DNA 손상의 복구는 항종양 효과를 향상시키는 실행 가능한 표적을 구성합니다. 여러 전임상 모델에서 단일 가닥 DNA 파손 복구에 필수적인 PARP(Poly ADP ribose polymerase) 효소의 억제제가 추가 독성 징후 없이 PRRT의 세포 독성 효과를 개선하는 것으로 나타났습니다. 다양한 PARP 억제제가 난소암, BRCA 또는 상동 복구 결핍(HRD) 의존성 전립선암 및 췌장암과 같은 인간 암의 치료를 위해 등록되어 있으며 방사선 증감제로서 여러 임상 시험에서 조사 중입니다. 전임상 시험관내 및 생체내 데이터를 기반으로, 우리는 PARP 억제제가 PRRT로 치료받은 환자에서 방사선 유발 종양 세포 사멸을 강화할 수 있다는 가설을 세웁니다. 이 치료 조합은 이전에 인간 대상에서 연구된 적이 없습니다.

목적:

PRRT 후 진행성으로 잘 분화된 진행성 NET 환자에서 PRRT와 병용한 PARP 억제제 올라파립의 최대 내약 용량(MTD)을 결정합니다.

연구 설계:

I상 용량 증량, 단일군, 전향적 단일 센터 연구.

연구 인구:

초기 또는 구제 PRRT 후 RECIST v1.1에 따라 진행성 질환이 있고 각각 표준 7.4GBq의 2회의 추가 PRRT 주기에 대해 고려되는 국소 진행성 또는 전이성 NET 환자.

간섭:

PRRT 재치료 대상 환자는 7.4GBq 177Lu-DOTATATE 투여 3일 전부터 그 후 2주까지 PARP 억제제 올라파립을 투여받게 된다. 올라파립의 용량은 100mg q.d에서 증가합니다. ~ 300 mg b.i.d. 4개의 사전 계획된 용량 증량 단계에서 후속 환자에서. 시작 용량에서 예상치 못한 독성이 나타나는 경우, 50mg q.d. 허용됩니다. 이 연구는 초기에 용량 수준당 3명의 환자를 대상으로 하는 고전적인 1상 3+3 용량 증량 설계에 따라 수행됩니다. 3명의 연속 환자에서 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않으면 용량을 다음 계획 용량 수준으로 증가시킵니다. 1 DLT의 경우, 동일한 용량으로 최대 3명의 추가 환자를 포함시키고, 이후 추가 DLT가 관찰되지 않으면 용량 증량을 따를 수 있습니다. 주어진 용량 수준에서 ≥2/6 DLT의 경우 추가 용량 증량을 중단하고 추가 테스트를 위한 권장 2상 용량(R2PD)을 설정하기 위해 추가로 3명의 환자를 다음 낮은 용량 수준에서 치료합니다.

주요 연구 매개변수/엔드포인트:

기본 끝점:

  • CTCAE v5.0에 따른 부작용의 발생률 및 심각도
  • 표준 용량 PRRT와 조합된 올라파립의 MTD 결정

보조 끝점:

  • 무진행 및 전체 생존
  • 응답률
  • 올라파립 약동학 파라미터
  • 177Lu-DOTATATE에 대한 올라파립의 약동학적/역학적 영향
  • 새로 획득한 종양 생검에서 항종양 효과 측정

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

24

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 장소

  • 네덜란드
    • South holland
      • Rotterdam, South holland, 네덜란드, 3000CA

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

  • 성인
  • 고령자

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  • 조직학적으로 입증된 국소 진행성 또는 전이성, 잘 분화된(등급 1, 2 또는 3) NET.
  • 이전 PRRT 투여의 첫 번째 주기 이후 최소 12개월의 무진행 간격이 있거나 적합한 전신 대체 치료 옵션이 없는 177Lu-DOTATATE로 PRRT로 초기 또는 구제 치료를 받은 후 RECIST v1.1에 기반한 질병 진행.
  • 환자는 구제 PRRT의 2주기에 적합합니다.
  • CT/MRI에서 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병.
  • 68Ga-DOTATATE/-TOC/-NOC PET-CT/MRI 스캔에서 긍정적인 흡수를 기반으로 CT/MRI에서 모든 표적 병변에 소마토스타틴 수용체의 존재를 확인했습니다.
  • 연령 ≥ 18세.
  • Karnofsky 성능 점수(KPS) > 60.

제외 기준:

  • Hb 농도 <6.2mmol/L; 백혈구 수 <3x109/L; 혈소판 <100x109/L; 호중구 수 <1.5x109/L.
  • 24시간 소변 수집에서 측정한 크레아티닌 청소율 <50 mL/min으로 정의되는 신부전.
  • 총 빌리루빈 >3 x ULN, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) > 2.5 x ULN 또는 혈청 알부민 < 3.0 g/dL로 정의되는 간 기능 또는 효소 이상(프로트롬빈 시간이 정상 범위 내에 있지 않은 경우).
  • 임신, 수유 및 가임기 여성의 효과적인 피임 수단 준수 불능.
  • 모든 기원의 신경내분비 암종.
  • 연구에 포함되기 전 12주 이내의 모든 수술, 방사선색전술, 화학색전술, 화학요법 및 고주파 절제. 연구에 포함되기 전 4주 이내에 인터페론, 에베로리무스, 수니티닙 또는 기타 전신 요법.
  • 조절되지 않는 울혈성 심부전(NYHA II, III, IV).
  • 연구 완료를 방해할 수 있는 치료에 의해 현재 통제되지 않는 기타 중요한 의학적, 정신과적 또는 외과적 상태를 가진 환자.
  • 골수의 25% 이상에 대한 이전의 외부 빔 방사선 요법.
  • 비흑색종 피부암 및 자궁경부의 상피내암종을 제외하고 공존하는 다른 알려진 악성종양, 확정적으로 치료하지 않고 5년 동안 재발의 증거가 없는 것으로 입증된 경우.
  • 치료 시작 전 1주 이내에 강력한 CYP3A4 억제제를 사용하거나 치료 시작 전 4주 이내에 CYP3A4 유도제를 사용하는 환자.
  • 연구자의 의견으로는 피험자 안전에 위험을 초래하거나 연구 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 임의의 다른 임상적으로 중요한 장애, 상태 또는 질병의 병력 또는 증거(위에 약술된 것은 제외).
  • (비) 조사 약물에 대한 알려진 알레르기 또는 불내성.
  • 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없습니다.
  • 삶의 끝 케어.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: PRRT + 올라파립 100mg q.d.
추가 연구 약물인 olaparib 100mg q.d와 함께 7.4GBq 177lu-dotatate 표준 요법의 투여
의약품: 올라파립
각 PRRT 주기 동안 18일 올라파립
다른 이름들:
  • 린파자
실험적: PRRT + 올라파립 100mg b.i.d.
추가 연구 약물인 olaparib 100mg b.i.d와 함께 7.4GBq 177lu-dotatate 표준 요법의 투여
의약품: 올라파립
각 PRRT 주기 동안 18일 올라파립
다른 이름들:
  • 린파자
실험적: PRRT + 올라파립 200mg b.i.d.
추가 연구 약물인 olaparib 200mg b.i.d와 함께 7.4GBq 177lu-dotatate 표준 요법의 투여
의약품: 올라파립
각 PRRT 주기 동안 18일 올라파립
다른 이름들:
  • 린파자
실험적: PRRT + 올라파립 300mg b.i.d.
추가 연구 약물인 olaparib 300mg b.i.d.와 함께 7.4GBq 177lu-dotatate 표준 요법의 투여
의약품: 올라파립
각 PRRT 주기 동안 18일 올라파립
다른 이름들:
  • 린파자

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
부작용
기간: 3 년
CTCAE v5.0에 따른 부작용의 발생률 및 심각도
3 년
최대 허용 날짜
기간: 3 년
표준 용량 PRRT와 조합된 올라파립의 MTD 결정
3 년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
생존율
기간: 3 년
무진행 및 전체 생존
3 년
최고의 반응
기간: 3 년
응답률
3 년
항종양 효과
기간: 3 년
새로 획득한 종양 생검에서 항종양 효과 측정. DNA 손상, transcriptomics 및 PARylation은 혈액 및 종양 생검에서 측정됩니다.
3 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Erasmus Medical Center

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2022년 6월 1일

기본 완료 (추정된)

2027년 1월 1일

연구 완료 (추정된)

2027년 1월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2023년 4월 6일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2023년 5월 19일

처음 게시됨 (실제)

2023년 5월 23일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (추정된)

2025년 6월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2025년 5월 31일

마지막으로 확인됨

2025년 5월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • NL79259.078.21

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

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