Улучшение радионуклидной терапии пептидных рецепторов с помощью ингибиторов PARP (PRRT-PARPi)

Обоснование:

Пептидно-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) бета-излучающим радиофармпрепаратом 177Lu-DOTA-Tyr3, октреотатом (177Lu-DOTATATE) является эффективным и безопасным вариантом лечения пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями (НЭО). Было доказано, что у пациентов с прогрессирующими НЭО 177Lu-DOTATATE обеспечивает долгосрочную выживаемость в нескольких крупных ретроспективных исследованиях и превосходит высокие дозы аналогов соматостатина в рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы с 79% снижением риска прогрессирования или смерть. Однако частота объективного ответа ограничена, и менее 1% пациентов могут достичь полного ответа после PRRT. Введение более высокой кумулятивной дозы, чем в настоящее время, вызовет большую токсичность в здоровых тканях и, вероятно, будет вредным для пациентов. Поэтому необходима адаптация к применяемому в настоящее время режиму PRRT.

Восстановление повреждений ДНК, вызванных PRRT, представляет собой жизнеспособную мишень для усиления его противоопухолевых эффектов. В ряде доклинических моделей было показано, что ингибиторы фермента поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP), необходимого для восстановления одноцепочечных разрывов ДНК, улучшают цитотоксические эффекты PRRT без признаков дополнительной токсичности. Различные ингибиторы PARP зарегистрированы для лечения рака человека, такого как рак яичников, а также рака предстательной железы и поджелудочной железы, зависящего от BRCA или гомологичного дефицита репарации (HRD), и проходят несколько клинических испытаний в качестве радиосенсибилизатора. Основываясь на доклинических данных in vitro и in vivo, мы предполагаем, что ингибиторы PARP могут потенцировать радиационно-индуцированную гибель опухолевых клеток у пациентов, получающих PRRT. Эта терапевтическая комбинация ранее не изучалась на людях.

Цель:

Определить максимально переносимую дозу (МПД) ингибитора PARP олапариба в комбинации с PRRT у пациентов с высокодифференцированной распространенной НЭО, прогрессирующей после PRRT.

Дизайн исследования:

Повышение дозы в фазе I, одногрупповое, проспективное одноцентровое исследование.

Исследуемая популяция:

Пациенты с местнораспространенными или метастатическими НЭО, которые имеют прогрессирующее заболевание в соответствии с RECIST v1.1 после начальной или спасительной PRRT, и рассматриваются для двух дополнительных циклов PRRT со стандартной дозой 7,4 ГБк каждый.

Вмешательство:

Пациенты, имеющие право на повторное лечение с помощью PRRT, будут получать ингибитор PARP олапариб, начиная с 3 дней до каждой дозы 7,4 ГБк 177Lu-DOTATATE и в течение 2 недель после этого. Доза олапариба будет увеличена со 100 мг 1 раз в сутки. до 300 мг два раза в день у последующих пациентов в 4 этапа заранее запланированного повышения дозы. В случае неожиданной токсичности при начальной дозе следует снизить дозу до 50 мг 4 раза в сутки. позволено. Исследование проводится в соответствии с классической схемой повышения дозы 3+3 фазы I с первоначально 3 пациентами на уровень дозы. Если дозолимитирующая токсичность (DLT) не наблюдается у 3 последовательных пациентов, доза будет увеличена до следующего запланированного уровня дозы. В случае 1 ДЛТ проводится включение до 3 дополнительных пациентов в той же дозе, после чего может последовать повышение дозы, если не наблюдается дополнительного ДЛТ. В случае ≥2/6 DLT при заданном уровне дозы дальнейшее повышение дозы будет остановлено, и еще 3 пациента будут получать лечение со следующим более низким уровнем дозы, чтобы установить рекомендуемую дозу фазы II (R2PD) для дальнейшего тестирования.

Основные параметры/конечные точки исследования:

Основные конечные точки:

• Частота и тяжесть нежелательных явлений в соответствии с CTCAE v5.0
• Определение MTD олапариба в сочетании со стандартной дозой PRRT

Вторичные конечные точки:

• Безрецидивная и общая выживаемость
• Скорость отклика
• Фармакокинетические параметры олапариба
• Фармакокинетическое/динамическое влияние олапариба на 177Lu-DOTATATE
• Измерение противоопухолевых эффектов при биопсии свежеприобретенной опухоли