Miglioramento della terapia con radionuclidi del recettore peptidico con inibitori di PARP (PRRT-PARPi)

Fondamento logico:

La terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT) con il radiofarmaco beta-emittente 177Lutezio-DOTA-Tyr3,octreotato (177Lu-DOTATATE) è un'opzione terapeutica efficace e sicura per i pazienti con tumori neuroendocrini metastatici (NET). Nei pazienti con NET avanzato, 177Lu-DOTATATE ha dimostrato di garantire la sopravvivenza a lungo termine in diverse ampie serie retrospettive ed è stato superiore agli analoghi della somatostatina ad alte dosi in uno studio clinico randomizzato di fase 3, con una riduzione del 79% del rischio di progressione o morte. Tuttavia, i tassi di risposta obiettiva sono limitati e meno dell'1% dei pazienti può ottenere una risposta completa dopo la PRRT. La somministrazione di una dose cumulativa più elevata di quella attualmente applicata indurrà una maggiore tossicità nei tessuti sani e probabilmente sarà dannosa per i pazienti. Pertanto, sono necessari adattamenti al regime PRRT attualmente applicato.

La riparazione del danno al DNA indotto dal PRRT costituisce un obiettivo praticabile per potenziare i suoi effetti antitumorali. In un certo numero di modelli preclinici, è stato dimostrato che gli inibitori dell'enzima poli ADP ribosio polimerasi (PARP), essenziale per la riparazione delle rotture del DNA a singolo filamento, migliorano gli effetti citotossici della PRRT senza segni di tossicità aggiuntiva. Vari inibitori di PARP sono registrati per il trattamento di tumori umani, come il carcinoma ovarico e il carcinoma prostatico e pancreatico dipendente da BRCA o carenza di riparazione omologa (HRD) e sono oggetto di indagine in numerosi studi clinici come radiosensibilizzante. Sulla base di dati preclinici in vitro e in vivo, ipotizziamo che gli inibitori di PARP possano potenziare la morte delle cellule tumorali indotta da radiazioni nei pazienti trattati con PRRT. Questa combinazione terapeutica non è stata studiata prima in soggetti umani.

Obbiettivo:

Determinare la dose massima tollerata (MTD) dell'inibitore di PARP olaparib in combinazione con PRRT in pazienti con NET avanzato ben differenziato, progressivo dopo PRRT.

Disegno dello studio:

Escalation della dose di fase I, braccio singolo, studio prospettico monocentrico.

Popolazione studiata:

Pazienti con NET localmente avanzati o metastatici che hanno malattia progressiva secondo RECIST v1.1 dopo PRRT iniziale o di salvataggio e sono considerati per due cicli PRRT aggiuntivi di 7,4 GBq standard ciascuno.

Intervento:

I pazienti idonei per il ritrattamento con PRRT riceveranno l'inibitore di PARP olaparib a partire da 3 giorni prima di ciascuna dose di 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE fino alle 2 settimane successive. La dose di olaparib sarà aumentata da 100 mg q.d. a 300 mg b.i.d. nei pazienti successivi in ​​4 passaggi di aumento della dose pianificati in precedenza. In caso di tossicità imprevista alla dose iniziale, una fase di de-escalation a 50 mg q.d. È permesso. Lo studio viene eseguito secondo il classico disegno di escalation della dose di fase I 3+3 con inizialmente 3 pazienti per livello di dose. Se non si osserva alcuna tossicità dose-limitante (DLT) in 3 pazienti consecutivi, la dose verrà aumentata al successivo livello di dose pianificato. In caso di 1 DLT, viene perseguito l'inclusione di un massimo di 3 pazienti aggiuntivi alla stessa dose, dopodiché può seguire un aumento della dose se non si osserva alcuna DLT aggiuntiva. In caso di ≥2/6 DLT a un determinato livello di dose, verrà interrotto un ulteriore aumento della dose e altri 3 pazienti verranno trattati al successivo livello di dose più basso al fine di stabilire una dose raccomandata di fase II (R2PD) per ulteriori test.

Principali parametri/endpoint dello studio:

Endpoint primari:

• Incidenza e gravità degli eventi avversi secondo CTCAE v5.0
• Determinazione della MTD di olaparib in combinazione con dose standard PRRT

Endpoint secondari:

• Sopravvivenza libera da progressione e globale
• Tasso di risposta
• Parametri farmacocinetici di olaparib
• Influenza farmacocinetica/dinamica di olaparib su 177Lu-DOTATATE
• Misurazione degli effetti antitumorali nelle biopsie tumorali appena acquisite