Melhorando a terapia com radionuclídeos receptores peptídicos com inibidores de PARP (PRRT-PARPi)

Justificativa:

A terapia com radionuclídeos de receptores peptídicos (PRRT) com o radiofármaco emissor beta 177Lutécio-DOTA-Tyr3, octreotato (177Lu-DOTATATE) é uma opção de tratamento eficaz e segura para pacientes com tumores neuroendócrinos (TNEs) metastáticos. Em pacientes com TNE avançado, provou-se que o 177Lu-DOTATATE assegura a sobrevida a longo prazo em várias grandes séries retrospectivas e foi superior aos análogos da somatostatina em altas doses em um ensaio clínico randomizado de fase 3, com uma redução de 79% no risco de progressão ou morte. No entanto, as taxas de resposta objetiva são limitadas e menos de 1% dos pacientes podem atingir uma resposta completa após o PRRT. A administração de uma dose cumulativa maior do que a aplicada atualmente induzirá mais toxicidade em tecidos saudáveis ​​e provavelmente será prejudicial para os pacientes. Portanto, são necessárias adaptações ao regime de PRRT atualmente aplicado.

O reparo do dano ao DNA induzido por PRRT constitui um alvo viável para potencializar seus efeitos antitumorais. Em vários modelos pré-clínicos, os inibidores da enzima poli ADP ribose polimerase (PARP), essencial para o reparo de quebras de DNA de fita simples, demonstraram melhorar os efeitos citotóxicos do PRRT sem sinais de toxicidade adicional. Vários inibidores de PARP são registrados para o tratamento de cânceres humanos, como câncer de ovário e câncer de próstata e pancreático dependente de BRCA ou deficiência de reparo homólogo (HRD) e estão sob investigação em vários ensaios clínicos como radiossensibilizador. Com base em dados pré-clínicos in vitro e in vivo, levantamos a hipótese de que os inibidores de PARP podem potencializar a morte de células tumorais induzida por radiação em pacientes tratados com PRRT. Esta combinação terapêutica não foi estudada em seres humanos antes.

Objetivo:

Determinar a dose máxima tolerada (MTD) do inibidor de PARP olaparibe em combinação com PRRT em pacientes com TNE avançado bem diferenciado, progressivo após PRRT.

Design de estudo:

Escalonamento de dose de Fase I, braço único, estudo prospectivo de centro único.

População do estudo:

Pacientes com TNEs localmente avançados ou metastáticos que apresentam doença progressiva de acordo com RECIST v1.1 após PRRT inicial ou de resgate e são considerados para dois ciclos PRRT adicionais de 7,4 GBq padrão cada.

Intervenção:

Os pacientes elegíveis para retratamento com PRRT receberão o inibidor de PARP olaparib começando 3 dias antes de cada dose de 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE até 2 semanas depois. A dose de olaparibe será aumentada de 100 mg q.d. a 300 mg b.i.d. em pacientes subseqüentes em 4 etapas pré-planejadas de escalonamento de dose. Em caso de toxicidade inesperada na dose inicial, uma etapa de redução para 50 mg q.d. é permitido. O estudo é realizado de acordo com o projeto clássico de escalonamento de dose de fase I 3+3 com inicialmente 3 pacientes por nível de dose. Se nenhuma toxicidade limitante da dose (DLT) for observada em 3 pacientes consecutivos, a dose será aumentada para o próximo nível de dose planejado. No caso de 1 DLT, busca-se a inclusão de até 3 pacientes adicionais na mesma dose, após o que o aumento da dose pode ocorrer se nenhum DLT adicional for observado. No caso de ≥2/6 DLTs em um determinado nível de dose, o escalonamento adicional da dose será interrompido e outros 3 pacientes serão tratados no próximo nível de dose mais baixo, a fim de estabelecer uma dose recomendada de fase II (R2PD) para testes adicionais.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo:

Pontos finais primários:

• Incidência e gravidade de eventos adversos de acordo com CTCAE v5.0
• Determinação do MTD de olaparibe em combinação com dose padrão PRRT

Pontos de extremidade secundários:

• Sobrevida livre de progressão e sobrevida global
• Taxa de resposta
• Parâmetros farmacocinéticos de olaparibe
• Influência farmacocinética/dinâmica do olaparibe no 177Lu-DOTATATE
• Medição dos efeitos antitumorais em biópsias de tumores recém-adquiridos