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Verbesserung der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit PARP-Inhibitoren (PRRT-PARPi)

31. Mai 2025 aktualisiert von: Morticia N. Becx, Erasmus Medical Center
Hierbei handelt es sich um eine Phase-1-Dosiseskalationsstudie zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis des PARP-Inhibitors Olaparib in Kombination mit PRRT bei Patienten mit einem gut differenzierten fortgeschrittenen gastroenteropankreatischen NET (GEP NET), das nach PRRT fortschreitet. Als sekundäre Ziele werden Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Biomarker-Reaktion untersucht.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Begründung:

Die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit dem Beta-emittierenden Radiopharmazeutikum 177Lutetium-DOTA-Tyr3,octreotat (177Lu-DOTATATE) ist eine wirksame und sichere Behandlungsoption für Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren (NETs). Bei fortgeschrittenen NET-Patienten sicherte 177Lu-DOTATATE in mehreren großen retrospektiven Serien nachweislich das Langzeitüberleben und war in einer randomisierten klinischen Phase-3-Studie hochdosierten Somatostatin-Analoga überlegen, wobei das Progressionsrisiko um 79 % gesenkt wurde Tod. Allerdings sind die objektiven Ansprechraten begrenzt und weniger als 1 % der Patienten können nach PRRT ein vollständiges Ansprechen erreichen. Die Verabreichung einer höheren kumulativen Dosis als derzeit angewendet führt zu einer stärkeren Toxizität in gesundem Gewebe und ist wahrscheinlich schädlich für die Patienten. Daher sind Anpassungen des derzeit angewendeten PRRT-Regimes erforderlich.

Die Reparatur von PRRT-induzierten DNA-Schäden stellt ein brauchbares Ziel zur Verstärkung der Antitumorwirkung dar. In einer Reihe präklinischer Modelle wurde gezeigt, dass Inhibitoren des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), das für die Reparatur von Einzelstrang-DNA-Brüchen unerlässlich ist, die zytotoxischen Wirkungen von PRRT ohne Anzeichen zusätzlicher Toxizität verbessern. Verschiedene PARP-Inhibitoren sind für die Behandlung menschlicher Krebsarten wie Eierstockkrebs und BRCA- oder HRD-abhängigem Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs registriert und werden in mehreren klinischen Studien als Radiosensibilisatoren untersucht. Basierend auf präklinischen In-vitro- und In-vivo-Daten gehen wir davon aus, dass PARP-Inhibitoren den strahleninduzierten Tumorzelltod bei mit PRRT behandelten Patienten verstärken können. Diese therapeutische Kombination wurde bisher nicht an Menschen untersucht.

Zielsetzung:

Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) des PARP-Inhibitors Olaparib in Kombination mit PRRT bei Patienten mit einer gut differenzierten fortgeschrittenen NET, die nach PRRT fortschreitet.

Studiendesign:

Phase-I-Dosiseskalation, einarmige, prospektive Single-Center-Studie.

Studienpopulation:

Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NETs, ​​die gemäß RECIST v1.1 nach anfänglicher oder Salvage-PRRT eine fortschreitende Erkrankung aufweisen und für zwei zusätzliche PRRT-Zyklen mit jeweils standardmäßig 7,4 GBq in Betracht gezogen werden.

Intervention:

Patienten, die für eine erneute Behandlung mit PRRT in Frage kommen, erhalten den PARP-Inhibitor Olaparib beginnend 3 Tage vor jeder Dosis von 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE bis 2 Wochen danach. Die Olaparib-Dosis wird von 100 mg einmal täglich erhöht. bis 300 mg b.i.d. bei nachfolgenden Patienten in 4 vorgeplanten Dosissteigerungsschritten. Im Falle einer unerwarteten Toxizität bei der Anfangsdosis ist eine Deeskalationsstufe auf 50 mg einmal täglich erforderlich. ist erlaubt. Die Studie wird nach dem klassischen Phase-I-3+3-Dosiseskalationsdesign mit zunächst 3 Patienten pro Dosisstufe durchgeführt. Wenn bei 3 aufeinanderfolgenden Patienten keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, wird die Dosis auf die nächste geplante Dosisstufe erhöht. Im Falle von 1 DLT wird die Einbeziehung von bis zu 3 weiteren Patienten mit der gleichen Dosis angestrebt. Danach kann eine Dosissteigerung erfolgen, wenn kein zusätzlicher DLT beobachtet wird. Im Falle von ≥2/6 DLTs bei einer bestimmten Dosisstufe wird eine weitere Dosissteigerung gestoppt und weitere 3 Patienten werden mit der nächstniedrigeren Dosisstufe behandelt, um eine empfohlene Phase-II-Dosis (R2PD) für weitere Tests festzulegen.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie:

Primäre Endpunkte:

  • Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE v5.0
  • Bestimmung der MTD von Olaparib in Kombination mit PRRT in Standarddosis

Sekundäre Endpunkte:

  • Progressionsfreies und Gesamtüberleben
  • Rücklaufquote
  • Pharmakokinetische Parameter von Olaparib
  • Pharmakokinetischer/dynamischer Einfluss von Olaparib auf 177Lu-DOTATATE
  • Messung der Antitumorwirkung in frisch gewonnenen Tumorbiopsien

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

24

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Niederlande
    • South holland
      • Rotterdam, South holland, Niederlande, 3000CA

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, gut differenziertes (Grad 1, 2 oder 3) NET.
  • Krankheitsprogression basierend auf RECIST v1.1 nach Erst- oder Rettungsbehandlung mit PRRT mit 177Lu-DOTATATE mit einem progressionsfreien Intervall von mindestens 12 Monaten seit dem ersten Zyklus der vorherigen Verabreichung von PRRT oder ohne geeignete systemische alternative Behandlungsoptionen.
  • Der Patient hat Anspruch auf zwei Zyklen Salvage-PRRT.
  • Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 im CT/MRT.
  • Bestätigtes Vorhandensein von Somatostatinrezeptoren auf allen Zielläsionen im CT/MRT, basierend auf einer positiven Aufnahme bei einem 68Ga-DOTATATE/-TOC/-NOC PET-CT/MRT-Scan.
  • Alter ≥ 18 Jahre.
  • Karnofsky-Leistungswert (KPS) > 60.

Ausschlusskriterien:

  • Hb-Konzentration <6,2 mmol/L; Anzahl der weißen Blutkörperchen <3x109/L; Blutplättchen <100x109/L; Neutrophilenzahl <1,5x109/L.
  • Niereninsuffizienz definiert als eine Kreatinin-Clearance <50 ml/min, gemessen im 24-Stunden-Urin.
  • Leberfunktions- oder Enzymanomalien, definiert als Gesamtbilirubin > 3 x ULN, Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN oder Serumalbumin <3,0 g/dl, es sei denn, die Prothrombinzeit liegt im normalen Bereich.
  • Schwangerschaft, Stillzeit und Unfähigkeit, wirksame Verhütungsmittel bei Frauen im gebärfähigen Alter einzuhalten.
  • Neuroendokrines Karzinom jeglicher Herkunft.
  • Alle chirurgischen Eingriffe, Radioembolisationen, Chemoembolisationen, Chemotherapien und Radiofrequenzablationen innerhalb von 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie. Interferone, Everolimus, Sunitinib oder andere systemische Therapien innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie.
  • Unkontrollierte Herzinsuffizienz (NYHA II, III, IV).
  • Patienten mit anderen schwerwiegenden medizinischen, psychiatrischen oder chirurgischen Erkrankungen, die derzeit nicht durch die Behandlung kontrolliert werden und den Abschluss der Studie beeinträchtigen können.
  • Vorherige externe Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks.
  • Andere bekannte gleichzeitig bestehende bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, sie wurden endgültig behandelt und es wurde nachgewiesen, dass innerhalb von 5 Jahren kein erneutes Auftreten festgestellt wurde.
  • Patienten, die innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn einen starken CYP3A4-Inhibitor oder innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn einen CYP3A4-Induktor anwenden.
  • Anamnese oder Anzeichen einer anderen klinisch bedeutsamen Störung, Erkrankung oder Krankheit (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung, -abläufe oder den Abschluss beeinträchtigen würde.
  • Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber den (nicht) Prüfpräparaten.
  • Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.
  • Betreuung am Lebensende.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PRRT + Olaparib 100 mg q.d.
Verabreichung der Standardtherapie von 7,4 GBq 177lu-Dotatat mit der zusätzlichen Studienmedikation Olaparib 100 mg q.d.
Arzneimittel: Olaparib
18 Tage Olaparib während jedes PRRT-Zyklus
Andere Namen:
  • Lynparza
Experimental: PRRT + Olaparib 100 mg zweimal täglich
Verabreichung der Standardtherapie von 7,4 GBq 177lu-Dotatat mit der zusätzlichen Studienmedikation Olaparib 100 mg b.i.d.
Arzneimittel: Olaparib
18 Tage Olaparib während jedes PRRT-Zyklus
Andere Namen:
  • Lynparza
Experimental: PRRT + Olaparib 200 mg zweimal täglich
Verabreichung der Standardtherapie von 7,4 GBq 177lu-Dotatat mit der zusätzlichen Studienmedikation Olaparib 200 mg b.i.d.
Arzneimittel: Olaparib
18 Tage Olaparib während jedes PRRT-Zyklus
Andere Namen:
  • Lynparza
Experimental: PRRT + Olaparib 300 mg zweimal täglich
Verabreichung der Standardtherapie von 7,4 GBq 177lu-Dotatat mit der zusätzlichen Studienmedikation Olaparib 300 mg b.i.d.
Arzneimittel: Olaparib
18 Tage Olaparib während jedes PRRT-Zyklus
Andere Namen:
  • Lynparza

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nebenwirkungen
Zeitfenster: 3 Jahre
Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE v5.0
3 Jahre
Maximal verträgliches Getränk
Zeitfenster: 3 Jahre
Bestimmung der MTD von Olaparib in Kombination mit PRRT in Standarddosis
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Überlebensraten
Zeitfenster: 3 Jahre
Progressionsfreies und Gesamtüberleben
3 Jahre
Beste Antwort
Zeitfenster: 3 Jahre
Rücklaufquote
3 Jahre
Antitumorwirkung
Zeitfenster: 3 Jahre
Messung der Antitumorwirkung in frisch gewonnenen Tumorbiopsien. DNA-Schäden, Transkriptomik und PARylierung werden in Blut- und Tumorbiopsien gemessen
3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Erasmus Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juni 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Januar 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Januar 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. April 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Mai 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

23. Mai 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

5. Juni 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Mai 2025

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL79259.078.21

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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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