Forbedring af peptidreceptorradionuklidterapi med PARP-hæmmere (PRRT-PARPi)

Begrundelse:

Peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT) med det beta-emitterende radiofarmaceutiske 177Lutetium-DOTA-Tyr3,octreotate (177Lu-DOTATATE) er en effektiv og sikker behandlingsmulighed for patienter med metastatiske neuroendokrine tumorer (NET). Hos avancerede NET-patienter har 177Lu-DOTATATE vist sig at sikre langtidsoverlevelse i flere store retrospektive serier og var overlegen i forhold til højdosis somatostatinanaloger i et randomiseret fase 3 klinisk forsøg med et 79 % fald i risikoen for progression eller død. Imidlertid er objektive responsrater begrænset, og færre end 1 % af patienterne kan opnå fuldstændig respons efter PRRT. Indgivelse af en højere kumulativ dosis end i øjeblikket anvendt vil inducere mere toksicitet i sundt væv og vil sandsynligvis være skadeligt for patienter. Derfor er der behov for tilpasninger til det aktuelt anvendte PRRT-regime.

Reparationen af ​​PRRT-induceret DNA-skade udgør et levedygtigt mål for at forbedre dets antitumoreffekter. I en række prækliniske modeller har inhibitorer af enzymet poly ADP ribosepolymerase (PARP), der er afgørende for reparation af enkeltstrengede DNA-brud, vist sig at forbedre de cytotoksiske virkninger af PRRT uden tegn på øget toksicitet. Forskellige PARP-hæmmere er registreret til behandling af humane kræftformer, såsom ovariecancer, og BRCA- eller homolog reparationsmangel (HRD)-afhængig prostata- og bugspytkirtelkræft og er under undersøgelse i adskillige kliniske forsøg som radiosensibilisator. Baseret på prækliniske in vitro- og in vivo-data antager vi, at PARP-hæmmere kan forstærke strålingsinduceret tumorcelledød hos patienter behandlet med PRRT. Denne terapeutiske kombination er ikke tidligere blevet undersøgt hos mennesker.

Objektiv:

At bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af PARP-hæmmeren olaparib i kombination med PRRT hos patienter med et veldifferentieret avanceret NET, progressivt efter PRRT.

Studere design:

Fase I dosiseskalering, enkeltarm, prospektivt enkeltcenterstudie.

Undersøgelsespopulation:

Patienter med lokalt fremskredne eller metastatiske NET'er, der har progressiv sygdom i henhold til RECIST v1.1 efter initial eller rednings-PRRT og overvejes for yderligere to PRRT-cyklusser på standard 7,4 GBq hver.

Intervention:

Patienter, der er kvalificerede til genbehandling med PRRT, vil modtage PARP-hæmmeren olaparib med start 3 dage før hver dosis på 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE indtil 2 uger derefter. Dosis af olaparib vil blive øget fra 100 mg q.d. til 300 mg b.i.d. hos efterfølgende patienter i 4 forudplanlagte dosiseskaleringstrin. I tilfælde af uventet toksicitet ved startdosis, et deeskaleringstrin til 50 mg q.d. er tilladt. Studiet udføres efter det klassiske fase I 3+3 dosisoptrapningsdesign med initialt 3 patienter pr. dosisniveau. Hvis der ikke observeres dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos 3 på hinanden følgende patienter, øges dosis til det næste planlagte dosisniveau. Ved 1 DLT tilstræbes inklusion af op til 3 yderligere patienter i samme dosis, hvorefter dosisoptrapning kan følge, hvis der ikke observeres yderligere DLT. I tilfælde af ≥2/6 DLT'er ved et givet dosisniveau, vil yderligere dosisoptrapning blive standset, og yderligere 3 patienter vil blive behandlet ved det næste lavere dosisniveau for at etablere en anbefalet fase II-dosis (R2PD) til yderligere test.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:

Primære endepunkter:

• Forekomst og sværhedsgrad af uønskede hændelser i henhold til CTCAE v5.0
• Bestemmelse af MTD for olaparib i kombination med standarddosis PRRT

Sekundære endepunkter:

• Progressionsfri og overordnet overlevelse
• Svarprocent
• Olaparib farmakokinetiske parametre
• Farmakokinetisk/dynamisk indflydelse af olaparib på 177Lu-DOTATATE
• Måling af antitumoreffekter i friskerhvervede tumorbiopsier