Verbetering van peptidereceptor-radionuclidetherapie met PARP-remmers (PRRT-PARPi)
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Grondgedachte:
Peptidereceptor-radionuclidetherapie (PRRT) met het bèta-emitterende radiofarmacon 177Lutetium-DOTA-Tyr3,octreotaat (177Lu-DOTATATE) is een effectieve en veilige behandelingsoptie voor patiënten met gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren (NET's). Bij gevorderde NET-patiënten is bewezen dat 177Lu-DOTATATE overleving op de lange termijn garandeert in verschillende grote retrospectieve series en superieur was aan hooggedoseerde somatostatine-analogen in een gerandomiseerde fase 3 klinische studie, met een 79% afname van het risico op progressie of dood. Objectieve responspercentages zijn echter beperkt en minder dan 1% van de patiënten kan volledige respons bereiken na PRRT. Het toedienen van een hogere cumulatieve dosis dan momenteel wordt toegepast, zal leiden tot meer toxiciteit in gezonde weefsels en zal waarschijnlijk schadelijk zijn voor patiënten. Daarom zijn aanpassingen aan het momenteel toegepaste PRRT-regime nodig.
Het herstel van PRRT-geïnduceerde DNA-schade vormt een levensvatbaar doelwit om de antitumoreffecten ervan te versterken. In een aantal preklinische modellen is aangetoond dat remmers van het enzym poly-ADP-ribosepolymerase (PARP), essentieel voor het herstel van enkelstrengige DNA-breuken, de cytotoxische effecten van PRRT verbeteren zonder tekenen van toegevoegde toxiciteit. Verschillende PARP-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van kanker bij de mens, zoals eierstokkanker, en BRCA- of homologe reparatiedeficiëntie (HRD)-afhankelijke prostaat- en pancreaskanker en worden in verschillende klinische onderzoeken onderzocht als radiosensitizer. Op basis van preklinische in vitro en in vivo gegevens veronderstellen we dat PARP-remmers door straling geïnduceerde tumorceldood kunnen versterken bij patiënten die met PRRT worden behandeld. Deze therapeutische combinatie is niet eerder bij mensen onderzocht.
Objectief:
Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van de PARP-remmer olaparib in combinatie met PRRT te bepalen bij patiënten met een goed gedifferentieerde gevorderde NET, progressief na PRRT.
Studie ontwerp:
Fase I-dosisescalatie, eenarmige, prospectieve studie in één centrum.
Studiepopulatie:
Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NET's met progressieve ziekte volgens RECIST v1.1 na initiële of salvage-PRRT en komen in aanmerking voor twee extra PRRT-cycli van elk standaard 7,4 GBq.
Interventie:
Patiënten die in aanmerking komen voor herbehandeling met PRRT zullen de PARP-remmer olaparib krijgen vanaf 3 dagen voor elke dosis van 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE tot 2 weken daarna. De dosis olaparib wordt verhoogd van 100 mg q.d. tot 300 mg tweemaal daags bij volgende patiënten in 4 vooraf geplande dosisescalatiestappen. In geval van onverwachte toxiciteit bij de startdosis, kan een de-escalatiestap naar 50 mg q.d. is toegestaan. De studie wordt uitgevoerd volgens het klassieke fase I 3+3 dosisescalatieontwerp met aanvankelijk 3 patiënten per dosisniveau. Als bij 3 opeenvolgende patiënten geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen, wordt de dosis verhoogd tot het volgende geplande dosisniveau. In het geval van 1 DLT wordt inclusie van maximaal 3 extra patiënten met dezelfde dosis nagestreefd, waarna dosisescalatie kan volgen als er geen aanvullende DLT wordt waargenomen. In het geval van ≥2/6 DLT's bij een bepaald dosisniveau, wordt verdere dosisescalatie gestopt en worden nog eens 3 patiënten behandeld op het volgende lagere dosisniveau om een aanbevolen fase II-dosis (R2PD) vast te stellen voor verder testen.
Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:
Primaire eindpunten:
- Incidentie en ernst van bijwerkingen volgens CTCAE v5.0
- Bepaling van de MTD van olaparib in combinatie met standaarddosis PRRT
Secundaire eindpunten:
- Progressievrij en algehele overleving
- Responspercentage
- Farmacokinetische parameters van olaparib
- Farmacokinetische/dynamische invloed van olaparib op 177Lu-DOTATATE
- Meting van antitumoreffecten in vers verworven tumorbiopten
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: M.N. Becx
- Telefoonnummer: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
Studie Locaties
-
-
South holland
-
Rotterdam, South holland, Nederland, 3000CA
- Werving
- Erasmus MC
-
Contact:
- M.N. Becx
- Telefoonnummer: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bewezen lokaal gevorderd of gemetastaseerd, goed gedifferentieerd (graad 1, 2 of 3) NET.
- Ziekteprogressie gebaseerd op RECIST v1.1 na initiële of salvagebehandeling met PRRT met 177Lu-DOTATATE met een progressievrij interval van ten minste 12 maanden sinds de eerste cyclus van eerdere toediening van PRRT of zonder geschikte systemische alternatieve behandelingsopties.
- De patiënt komt in aanmerking voor twee cycli van bergings-PRRT.
- Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 op CT/MRI.
- Bevestigde aanwezigheid van somatostatinereceptoren op alle doellaesies op CT/MRI, gebaseerd op positieve opname op een 68Ga-DOTATATE/-TOC/-NOC PET-CT/MRI-scan.
- Leeftijd ≥ 18 jaar.
- Karnofsky-prestatiescore (KPS)> 60.
Uitsluitingscriteria:
- Hb-concentratie <6,2 mmol/L; aantal witte bloedcellen <3x109/L; bloedplaatjes <100x109/L; aantal neutrofielen <1,5x109/L.
- Nierinsufficiëntie gedefinieerd als een creatinineklaring < 50 ml/min, gemeten in 24-uurs urineverzameling.
- Leverfunctie- of enzymafwijkingen gedefinieerd als totaal bilirubine >3 x ULN, alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN of serumalbumine <3,0 g/dl, tenzij de protrombinetijd binnen het normale bereik ligt.
- Zwangerschap, borstvoeding en onvermogen om te voldoen aan effectieve anticonceptiemiddelen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
- Neuro-endocrien carcinoom van welke oorsprong dan ook.
- Elke operatie, radio-embolisatie, chemo-embolisatie, chemotherapie en radiofrequente ablatie binnen 12 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek. Interferonen, everolimus, sunitinib of andere systemische therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek.
- Ongecontroleerd congestief hartfalen (NYHA II, III, IV).
- Patiënten met een andere significante medische, psychiatrische of chirurgische aandoening die momenteel niet onder controle is door behandeling en die de voltooiing van het onderzoek kan verstoren.
- Voorafgaande uitwendige bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg.
- Andere bekende gelijktijdig bestaande maligniteiten behalve niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals, tenzij definitief behandeld en bewezen geen bewijs van recidief gedurende 5 jaar.
- Patiënten die binnen 1 week voor aanvang van de behandeling een sterke CYP3A4-remmer gebruiken of binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling een CYP3A4-inductor gebruiken.
- Voorgeschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren.
- Bekende allergie of intolerantie voor de (niet-)onderzoeksmiddelen.
- Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven.
- Zorg in de laatste levensfase.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: PRRT + olaparib 100 mg q.d.
toediening van de standaardtherapie van 7,4 GBq 177lu-dotataat met de aanvullende onderzoeksmedicatie olaparib 100 mg q.d.
|
18 dagen olaparib tijdens elke cyclus van PRRT
Andere namen:
|
|
Experimenteel: PRRT + olaparib 100 mg tweemaal daags
toediening van de standaardtherapie van 7,4 GBq 177lu-dotataat met de aanvullende onderzoeksmedicatie olaparib 100 mg b.i.d.
|
18 dagen olaparib tijdens elke cyclus van PRRT
Andere namen:
|
|
Experimenteel: PRRT + olaparib 200 mg tweemaal daags
toediening van de standaardtherapie van 7,4 GBq 177lu-dotataat met de aanvullende onderzoeksmedicatie olaparib 200 mg b.i.d.
|
18 dagen olaparib tijdens elke cyclus van PRRT
Andere namen:
|
|
Experimenteel: PRRT + olaparib 300 mg tweemaal daags
toediening van de standaardtherapie van 7,4 GBq 177lu-dotataat met de aanvullende onderzoeksmedicatie olaparib 300 mg b.i.d.
|
18 dagen olaparib tijdens elke cyclus van PRRT
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Incidentie en ernst van bijwerkingen volgens CTCAE v5.0
|
3 jaar
|
|
Maximaal getolereerde dosis
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Bepaling van de MTD van olaparib in combinatie met standaarddosis PRRT
|
3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Overlevingskansen
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Progressievrij en algehele overleving
|
3 jaar
|
|
Beste reactie
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Responspercentage
|
3 jaar
|
|
Antitumor effecten
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Meting van antitumoreffecten in vers verworven tumorbiopten.
DNA-schade, transcriptomics en PARylation zullen worden gemeten in bloed- en tumorbiopten
|
3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NL79259.078.21
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .