Zlepšení radionuklidové terapie peptidových receptorů s inhibitory PARP (PRRT-PARPi)
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Odůvodnění:
Radionuklidová terapie peptidových receptorů (PRRT) pomocí beta-emitujícího radiofarmaka 177Lutetium-DOTA-Tyr3,oktreotát (177Lu-DOTATATE) je účinnou a bezpečnou možností léčby pacientů s metastatickými neuroendokrinními tumory (NET). U pokročilých pacientů s NET bylo prokázáno, že 177Lu-DOTATATE zajišťuje dlouhodobé přežití v několika velkých retrospektivních sériích a byl lepší než vysokodávkované analogy somatostatinu v randomizované klinické studii fáze 3 se 79% snížením rizika progrese nebo smrt. Míra objektivní odpovědi je však omezená a méně než 1 % pacientů může dosáhnout kompletní odpovědi po PRRT. Podání vyšší kumulativní dávky, než je v současnosti aplikované, vyvolá větší toxicitu ve zdravých tkáních a pravděpodobně bude pro pacienty škodlivé. Proto jsou nutné úpravy aktuálně používaného režimu PRRT.
Oprava poškození DNA vyvolaného PRRT představuje životaschopný cíl pro zvýšení jeho protinádorových účinků. V řadě preklinických modelů bylo prokázáno, že inhibitory enzymu poly ADP ribóza polymeráza (PARP), nezbytné pro opravu zlomů jednořetězcové DNA, zlepšují cytotoxické účinky PRRT bez známek přidané toxicity. Různé inhibitory PARP jsou registrovány pro léčbu lidských rakovin, jako je rakovina vaječníků a rakovina prostaty a pankreatu závislá na BRCA nebo homologní opravě deficitu (HRD) a jsou zkoumány v několika klinických studiích jako radiosenzitizér. Na základě preklinických in vitro a in vivo dat předpokládáme, že inhibitory PARP mohou potencovat radiačně indukovanou smrt nádorových buněk u pacientů léčených PRRT. Tato terapeutická kombinace nebyla dosud u lidských subjektů studována.
Objektivní:
Stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) inhibitoru PARP olaparibu v kombinaci s PRRT u pacientů s dobře diferencovanou pokročilou NET, progresivní po PRRT.
Studovat design:
Eskalace dávky I. fáze, jednoramenná, prospektivní studie s jedním centrem.
Studijní populace:
Pacienti s lokálně pokročilými nebo metastatickými NET, kteří mají progresivní onemocnění podle RECIST v1.1 po úvodní nebo záchranné PRRT a jsou zvažováni pro dva další cykly PRRT, každý o standardních 7,4 GBq.
Zásah:
Pacienti způsobilí pro přeléčení PRRT dostanou inhibitor PARP olaparib počínaje 3 dny před každou dávkou 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE až do 2 týdnů poté. Dávka olaparibu bude zvýšena ze 100 mg q.d. do 300 mg b.i.d. u dalších pacientů ve 4 předem naplánovaných krocích zvyšování dávky. V případě neočekávané toxicity při počáteční dávce se provede krok deeskalace na 50 mg q.d. je povoleno. Studie se provádí podle klasické fáze I 3+3 eskalace dávky s počátečními 3 pacienty na dávkovou hladinu. Pokud u 3 po sobě jdoucích pacientů není pozorována toxicita omezující dávku (DLT), dávka se zvýší na další plánovanou úroveň dávky. V případě 1 DLT se sleduje zařazení až 3 dalších pacientů se stejnou dávkou, po kterém může následovat eskalace dávky, pokud není pozorována žádná další DLT. V případě ≥2/6 DLT při dané úrovni dávky bude další zvyšování dávky zastaveno a další 3 pacienti budou léčeni další nižší úrovní dávky, aby se stanovila doporučená dávka fáze II (R2PD) pro další testování.
Hlavní parametry studie/koncové body:
Primární koncové body:
- Výskyt a závažnost nežádoucích účinků podle CTCAE v5.0
- Stanovení MTD olaparibu v kombinaci se standardní dávkou PRRT
Sekundární koncové body:
- Celkové přežití bez progrese
- Míra odezvy
- Farmakokinetické parametry olaparibu
- Farmakokinetický/-dynamický vliv olaparibu na 177Lu-DOTATATE
- Měření protinádorových účinků v čerstvě získaných nádorových biopsiích
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: M.N. Becx
- Telefonní číslo: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
Studijní místa
-
-
South holland
-
Rotterdam, South holland, Holandsko, 3000CA
- Nábor
- Erasmus MC
-
Kontakt:
- M.N. Becx
- Telefonní číslo: 43449
- E-mail: m.becx@erasmusmc.nl
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologicky prokázaná lokálně pokročilá nebo metastatická, dobře diferencovaná (1., 2. nebo 3. stupeň) NET.
- Progrese onemocnění na základě RECIST v1.1 po úvodní nebo záchranné léčbě PRRT pomocí 177Lu-DOTATATE s intervalem bez progrese alespoň 12 měsíců od prvního cyklu předchozího podávání PRRT nebo bez vhodných systémových alternativních léčebných možností.
- Pacient má nárok na dva cykly záchranné PRRT.
- Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 na CT/MRI.
- Potvrzená přítomnost somatostatinových receptorů na všech cílových lézích na CT/MRI na základě pozitivního vychytávání na 68Ga-DOTATATE/-TOC/-NOC PET-CT/MRI skenu.
- Věk ≥ 18 let.
- Skóre výkonu podle Karnofského (KPS) > 60.
Kritéria vyloučení:
- koncentrace Hb <6,2 mmol/l; počet bílých krvinek <3x109/l; krevní destičky <100x109/l; počet neutrofilů <1,5x109/l.
- Renální insuficience definovaná jako clearance kreatininu <50 ml/min, měřená při sběru moči za 24 hodin.
- Abnormality jaterních funkcí nebo enzymů definované jako celkový bilirubin >3 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULN nebo sérový albumin <3,0 g/dl, pokud není protrombinový čas v normálním rozmezí.
- Těhotenství, kojení a neschopnost dodržovat účinné antikoncepční prostředky u žen ve fertilním věku.
- Neuroendokrinní karcinom jakéhokoli původu.
- Jakákoli operace, radioembolizace, chemoembolizace, chemoterapie a radiofrekvenční ablace během 12 týdnů před zařazením do studie. Interferony, everolimus, sunitinib nebo jiné systémové terapie během 4 týdnů před zařazením do studie.
- Nekontrolované městnavé srdeční selhání (NYHA II, III, IV).
- Pacienti s jakýmkoli jiným závažným zdravotním, psychiatrickým nebo chirurgickým stavem, v současnosti nekontrolovaným léčbou, který může narušovat dokončení studie.
- Předcházející zevní radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně.
- Jiné známé koexistující malignity kromě nemelanomového kožního karcinomu a karcinomu in situ děložního čípku, pokud nejsou definitivně léčeny a není prokázána recidiva po dobu 5 let.
- Pacienti, kteří užívají silný inhibitor CYP3A4 během 1 týdne před zahájením léčby nebo induktor CYP3A4 během 4 týdnů před zahájením léčby.
- Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo by narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
- Známá alergie nebo intolerance na (ne)zkoumané léky.
- Neschopnost poskytnout informovaný souhlas.
- Péče na konci života.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: PRRT + olaparib 100 mg q.d.
podání standardní terapie 7,4 GBq 177lu-dotatátu s další studijní medikací olaparib 100 mg q.d.
|
18 dní olaparib během každého cyklu PRRT
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: PRRT + olaparib 100 mg b.i.d.
podání standardní terapie 7,4 GBq 177lu-dotatátu s další studijní medikací olaparib 100 mg b.i.d.
|
18 dní olaparib během každého cyklu PRRT
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: PRRT + olaparib 200 mg b.i.d.
podání standardní terapie 7,4 GBq 177lu-dotatátu s další studijní medikací olaparib 200 mg b.i.d.
|
18 dní olaparib během každého cyklu PRRT
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: PRRT + olaparib 300 mg b.i.d.
podání standardní terapie 7,4 GBq 177lu-dotatátu s další studijní medikací olaparib 300 mg b.i.d.
|
18 dní olaparib během každého cyklu PRRT
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nežádoucí události
Časové okno: 3 roky
|
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků podle CTCAE v5.0
|
3 roky
|
|
Maximální tolerovaný den
Časové okno: 3 roky
|
Stanovení MTD olaparibu v kombinaci se standardní dávkou PRRT
|
3 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míry přežití
Časové okno: 3 roky
|
Celkové přežití bez progrese
|
3 roky
|
|
Nejlepší reakce
Časové okno: 3 roky
|
Míra odezvy
|
3 roky
|
|
Protinádorové účinky
Časové okno: 3 roky
|
Měření protinádorových účinků v čerstvě získaných nádorových biopsiích.
Poškození DNA, transkriptomika a PARylace budou měřeny v biopsiích krve a nádorů
|
3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- NL79259.078.21
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .