Mejora de la terapia con radionúclidos del receptor de péptidos con inhibidores de PARP (PRRT-PARPi)

Razón fundamental:

La terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT) con el radiofármaco emisor beta 177Lutetium-DOTA-Tyr3, octreotate (177Lu-DOTATATE) es una opción de tratamiento eficaz y segura para pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos (NET). En pacientes con TNE avanzado, se ha demostrado que 177Lu-DOTATATE asegura la supervivencia a largo plazo en varias series retrospectivas grandes y fue superior a los análogos de somatostatina en dosis altas en un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, con una disminución del 79% en el riesgo de progresión o muerte. Sin embargo, las tasas de respuesta objetiva son limitadas y menos del 1 % de los pacientes pueden lograr una respuesta completa después de la PRRT. La administración de una dosis acumulada más alta que la que se aplica actualmente inducirá más toxicidad en los tejidos sanos y probablemente será perjudicial para los pacientes. Por lo tanto, se necesitan adaptaciones al régimen PRRT actualmente aplicado.

La reparación del daño del ADN inducido por PRRT constituye un objetivo viable para potenciar sus efectos antitumorales. En varios modelos preclínicos, se ha demostrado que los inhibidores de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP), esencial para la reparación de roturas de ADN monocatenario, mejoran los efectos citotóxicos de PRRT sin signos de toxicidad adicional. Varios inhibidores de PARP están registrados para el tratamiento de cánceres humanos, como el cáncer de ovario y el cáncer de próstata y páncreas dependiente de BRCA o deficiencia de reparación homóloga (HRD), y están bajo investigación en varios ensayos clínicos como radiosensibilizadores. Sobre la base de datos preclínicos in vitro e in vivo, planteamos la hipótesis de que los inhibidores de PARP pueden potenciar la muerte de células tumorales inducida por radiación en pacientes tratados con PRRT. Esta combinación terapéutica no se ha estudiado antes en seres humanos.

Objetivo:

Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) del inhibidor de PARP olaparib en combinación con PRRT en pacientes con TNE avanzado bien diferenciado, progresivo tras PRRT.

Diseño del estudio:

Estudio de Fase I de aumento de dosis, de un solo brazo, prospectivo de un solo centro.

Población de estudio:

Pacientes con TNE localmente avanzados o metastásicos que tienen enfermedad progresiva según RECIST v1.1 después de PRRT inicial o de rescate y se consideran para dos ciclos PRRT adicionales de 7,4 GBq estándar cada uno.

Intervención:

Los pacientes elegibles para el retratamiento con PRRT recibirán el inhibidor de PARP olaparib comenzando 3 días antes de cada dosis de 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE hasta 2 semanas después. La dosis de olaparib se incrementará de 100 mg q.d. a 300 mg b.i.d. en pacientes subsiguientes en 4 pasos de escalada de dosis planificados previamente. En caso de toxicidad inesperada en la dosis inicial, un paso de desescalada a 50 mg q.d. esta permitido. El estudio se realiza de acuerdo con el diseño clásico de escalada de dosis 3+3 de fase I con inicialmente 3 pacientes por nivel de dosis. Si no se observa toxicidad limitante de la dosis (DLT) en 3 pacientes consecutivos, la dosis se aumentará al siguiente nivel de dosis planificado. En el caso de 1 DLT, se busca la inclusión de hasta 3 pacientes adicionales a la misma dosis, después de lo cual se puede aumentar la dosis si no se observa DLT adicional. En el caso de ≥2/6 DLT en un nivel de dosis dado, se detendrá el aumento de la dosis y se tratará a 3 pacientes adicionales con el siguiente nivel de dosis más bajo para establecer una dosis de fase II recomendada (R2PD) para pruebas adicionales.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:

Puntos finales primarios:

• Incidencia y gravedad de eventos adversos según CTCAE v5.0
• Determinación de la MTD de olaparib en combinación con dosis estándar PRRT

Puntos finales secundarios:

• Supervivencia libre de progresión y global
• Tasa de respuesta
• Parámetros farmacocinéticos de olaparib
• Influencia farmacocinética/dinámica de olaparib en 177Lu-DOTATATE
• Medición de los efectos antitumorales en biopsias tumorales recién adquiridas