Forbedring av peptidreseptorradionuklidterapi med PARP-hemmere (PRRT-PARPi)

Begrunnelse:

Peptidreseptor radionuklidterapi (PRRT) med det beta-emitterende radiofarmaka 177Lutetium-DOTA-Tyr3,oktreotat (177Lu-DOTATATE) er et effektivt og trygt behandlingsalternativ for pasienter med metastatiske nevroendokrine svulster (NETs). Hos avanserte NET-pasienter har 177Lu-DOTATATE vist seg å sikre langtidsoverlevelse i flere store retrospektive serier og var overlegen høydose somatostatinanaloger i en randomisert fase 3 klinisk studie, med en 79 % reduksjon i risikoen for progresjon eller død. Imidlertid er objektive responsrater begrenset, og færre enn 1 % av pasientene kan oppnå fullstendig respons etter PRRT. Administrering av en høyere kumulativ dose enn i dag vil indusere mer toksisitet i friskt vev og vil sannsynligvis være skadelig for pasienter. Derfor er det nødvendig med tilpasninger til det nåværende brukte PRRT-regimet.

Reparasjonen av PRRT-indusert DNA-skade utgjør et levedyktig mål for å forbedre dens antitumoreffekter. I en rekke prekliniske modeller har hemmere av enzymet poly ADP ribosepolymerase (PARP), essensielle for reparasjon av enkeltstrengs DNA-brudd, vist seg å forbedre de cytotoksiske effektene av PRRT uten tegn på ekstra toksisitet. Ulike PARP-hemmere er registrert for behandling av kreft hos mennesker, som eggstokkreft, og BRCA- eller homolog reparasjonsmangel (HRD)-avhengig prostata- og bukspyttkjertelkreft og er under utredning i flere kliniske studier som radiosensibilisator. Basert på prekliniske in vitro- og in vivo-data antar vi at PARP-hemmere kan potensere strålingsindusert tumorcelledød hos pasienter behandlet med PRRT. Denne terapeutiske kombinasjonen har ikke blitt studert hos mennesker før.

Objektiv:

For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av PARP-hemmeren olaparib i kombinasjon med PRRT hos pasienter med et godt differensiert avansert NET, progressivt etter PRRT.

Studere design:

Fase I doseøkning, enkeltarm, prospektiv enkeltsenterstudie.

Studiepopulasjon:

Pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske NET-er som har progressiv sykdom i henhold til RECIST v1.1 etter initial eller bergings-PRRT og vurderes for ytterligere to PRRT-sykluser på standard 7,4 GBq hver.

Innblanding:

Pasienter som er kvalifisert for ny behandling med PRRT vil motta PARP-hemmeren olaparib med start 3 dager før hver dose på 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE inntil 2 uker etterpå. Dosen av olaparib vil økes fra 100 mg q.d. til 300 mg b.i.d. hos påfølgende pasienter i 4 forhåndsplanlagte doseeskaleringstrinn. Ved uventet toksisitet ved startdosen, et deeskaleringstrinn til 50 mg q.d. er tillatt. Studien utføres i henhold til det klassiske fase I 3+3 doseeskaleringsdesignet med initialt 3 pasienter per dosenivå. Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) observeres hos 3 pasienter på rad, vil dosen økes til neste planlagte dosenivå. Ved 1 DLT forfølges inkludering av opptil 3 ekstra pasienter med samme dose, hvoretter doseøkning kan følge dersom ingen ytterligere DLT observeres. Ved ≥2/6 DLT ved et gitt dosenivå, vil ytterligere doseeskalering stoppes og ytterligere 3 pasienter behandles ved neste lavere dosenivå for å etablere en anbefalt fase II dose (R2PD) for videre testing.

Hovedstudieparametere/endepunkter:

Primære endepunkter:

• Forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser i henhold til CTCAE v5.0
• Bestemmelse av MTD for olaparib i kombinasjon med standard dose PRRT

Sekundære endepunkter:

• Progresjonsfri og total overlevelse
• Svarprosent
• Olaparib farmakokinetiske parametere
• Farmakokinetisk/dynamisk påvirkning av olaparib på 177Lu-DOTATATE
• Måling av antitumoreffekter i nyervervede tumorbiopsier