BRAF V600E 非小細胞肺がん患者における HL-085 とベムラフェニブの併用の有効性と安全性：第 II 相臨床研究

包含基準:

• 包含基準:

  1. インフォームドコンセントに署名した時点で 18 ～ 75 歳 (両端を含む) の男性または女性。
  2. 局所進行性または転移性のステージ IIIb、IIIc、または IV の NSCLC (AJCC 第 8 版肺癌 TNM 病期分類システムによる) で、組織病理学/細胞学によって確認され、手術で切除できない患者は、手術の有無にかかわらずグループに含めることができます。全身治療。
  3. ベースラインでは、BRAF V600E 変異の遺伝子検査レポートを提供できます。
  4. 最後の抗腫瘍療法の終了から治験薬の最初の投与までの期間は、以下の要件を満たします：細胞毒性薬および細胞免疫療法の場合は 4 週間以上。 PD-1/PD-L1/CTLA-4≧6週間。低分子標的薬 ≥2 週間または薬の半減期 5 つ（いずれか長い方）。マイトマイシン/ニトロソ尿素 6 週間以上。放射線療法の終了時期が 4 週間以上（疼痛緩和のための緩和的局所放射線療法は 2 週間以上）、放射線療法関連の副作用が回復した。
  5. ECOG PS スコア 0-1。
  6. 予想生存期間 > 3 か月。
  7. ベースライン時にRECIST v1.1の定義に一致する測定可能な病変が少なくとも1つある（以前の放射線治療部位の病変が標的病変として選択されている場合、この病変には明らかな進行の証拠がある）。

  8. 臓器機能のレベルおよび関連する検査指標は、次の要件を満たしている必要があります。

     • 好中球数の絶対値 (ANC) ≥ 1.5×109/L;血小板数 ≥ 100×109/L;ヘモグロビン≧90g/L;
     • 血液生化学: 血清総ビリルビンが正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍以下。ギルバート症候群患者の場合、TBIL≤3×ULN。 AST/ALT≤3 ULN（肝転移が発生した場合はAST/ALT≤5 ULNを許可）。血清クレアチニン ≤1.5 ULN;アルブミン ≥30 g/L;
     • 凝固：プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5x ULN、または活性化部分トロンビン時間（APTT）≤ 1.5x ULN。
     • クレアチンホスホキナーゼ (CPK) と (過敏性) トロポニン (cTnI/T) は正常範囲内です。
  9. 妊娠可能な女性の血清妊娠検査結果は、最初の投与前7日以内に陰性でなければならず、女性被験者は試験中および治験薬の最後の投与後少なくとも6か月間は適切な避妊を行うことに同意する必要があります。 男性被験者は、研究の開始から最終投与まで少なくとも6か月間、避妊法（非薬物または器具による避妊法）を使用することに同意しなければなりません。
  10. 被験者は自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントに署名しました。 被験者はコンプライアンスが良好であり、追跡調査に協力することができた。

除外基準:

• 除外基準:

  1. BRAFおよび/またはMEK阻害剤およびその賦形剤に対してアレルギー反応を示すことが知られている患者、またはアレルギー素因を有する患者。
  2. EGFR変異、ALK融合、その他の陽性ドライバー遺伝子を持つ患者。

  3. 抗腫瘍および外科的治療の過去の病歴が以下のいずれかに該当する：

     • -初回投与前4週間以内に別の臨床研究の治療段階に入っている（全生存期間の追跡調査に参加している患者を除く）。
     • -初回投与前の4週間以内に大手術を受けたか、以前の侵襲的処置から完全に回復していない（ベースライン腫瘍生検を除く）。
     • トラメチニブ、スメイチニブ、カビチニブ、ピメチニブを含むがこれらに限定されないMEK阻害剤、および/またはベルモフィニブ、ダラフェニブ、およびコーンフェニブを含むがこれらに限定されないBRAF阻害剤の以前の使用;
  4. 症候性または未治療の脳転移、髄膜、または脊髄圧迫（画像不安定性、症候性病変、ホルモン治療または脱水治療の必要性）。無症候性かつ安定した脳転移（進行がなく安定した4週間以上の脳病変）を有する被験者を登録することができる。
  5. 臨床介入後もまだ制御できない胸水、心嚢液、腹水。
  6. -初回投与前3年以内に研究対象の腫瘍の種類以外の悪性腫瘍を患っている患者。基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌など、明らかに治癒しているか、少なくとも3年間無病である局所癌を除く。 、上皮内前立腺がん、上皮内子宮頸がん、または上皮内乳管がん。
  7. 過去に同種骨髄移植または臓器移植を受けた患者。
  8. 過去または現在の網膜疾患、例えば網膜静脈閉塞（RVO）、網膜動脈閉塞（RAO）、網膜血管炎、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜毛細血管拡張症（コスト病）、網膜色素上皮剥離（RPED）など；
  9. 過去または現在、臨床的に重大な放射線肺炎を含む間質性肺疾患を患っている患者（すなわち、 日常生活活動に影響を与える、または介入が必要な場合）;
  10. CPKの上昇に関連する過去または現在の神経筋疾患（例、炎症性筋症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、横紋筋融解症候群）。
  11. NCI CTCAE v5.0で定義されているグレード3以上の出血症状が初回投与前4週間以内に発生した。

  12. 以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重大な心血管疾患および脳血管疾患のある被験者:

      • 急性心筋梗塞、不安定狭心症、急性脳梗塞
      • 冠動脈形成術中または初回投与前6か月以内のステント移植
      • 臨床的に重大な不安定不整脈（心房細動など）
      • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の基準で定義されるグレード II 以上のうっ血性心不全。注: ECHO によって記録されたグレード 1 の心臓弁形態異常 (グレード 2 以上) を持つ被験者は入院しましたが、中程度の弁肥厚のある被験者は除外されました。
      • QT 間隔 (QTcF) ≥ 480 ミリ秒、フリデリシア式を使用して補正。
      • 左心室駆出率 (LVEF) < 55%;
      • 植込み型除細動器;
      • 難治性高血圧（少なくとも 3 種類の降圧薬を少なくとも 3 か月連続で使用しているが、依然として血圧を正常範囲内にコントロールできない）。
  13. カプセルを飲み込むことができない、または難治性の悪心および嘔吐、吸収不良、体外胆汁シャント、または治験薬の完全な吸収を妨げる可能性のある重大な小腸切除；出血のリスクを伴う慢性萎縮性胃炎および胃十二指腸潰瘍。
  14. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性、梅毒抗体（Anti-TP）陽性、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性およびHCV-RNA陽性、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性およびHBV-DNA陽性（HBsAg陽性は必須）さらなるHBV DNA検査、HBV DNA≧200 IU/ml、または≧103コピー数/ml）。
  15. プロトコールで禁止されているシトクロム P450 (CYP) アイソザイム (CYP2C9、CYP3A4) に影響を与える強力な誘導剤、強力な阻害剤、または CYP1A2 代謝による治療範囲が狭い薬剤は、初回投与前 7 日以内または試験期間中に引き続き使用する必要があります。 ;
  16. 初回投与前の以前の抗腫瘍療法に関連して、>グレード1の軽減されていない毒性が存在した。 脱毛症、皮膚の色素沈着、以前のプラチナ療法によるグレード2の神経毒性、ホルモン補充療法を必要とする免疫チェックポイント阻害剤による無症候性甲状腺機能低下症、薬物による高血糖は除外された。
  17. 被験者の安全性、インフォームドコンセントの取得、または研究手順の遵守を妨げる可能性のある重篤および/または不安定な既存の状態、精神疾患、またはその他の状態の存在。 重度の糖尿病（空腹時血糖値 13.9mmol/L 以上）、活動性感染症（活動性結核など）、活動性出血、または体系的な治療を必要とするその他の重篤な疾患が含まれますが、これらに限定されません。
  18. 授乳中の女性。
  19. 研究者は、被験者が重篤なまたは制御されていない全身性疾患を患っており、そのため研究への参加が不適格であるか、治験実施計画書の遵守に影響を与えるか、あるいは治験薬の安全性、毒性、または有効性の正しい評価を著しく妨げる可能性があると判断した。